SHR-A1811 plus pertuzumab som neoadjuvant behandling för tidig eller lokalt avancerad HR-positiv HER2-positiv bröstcancer: En prospektiv, öppen, fas II-studie
Bröstcancer är den vanligaste maligniteten hos kvinnor, där cirka 20 % klassificeras som HER2-positiv. Anti-HER2-blockad (trastuzumab plus pertuzumab) i kombination med cytostatika utgör standardbehandlingen neoadjuvant; den patologiska fullständiga responsen (pCR) i HR-positiva subgruppen förblir dock endast 35–40 %, och platina-baserade scheman är förknippade med betydande hematologisk toxicitet. Antikropp-läkemedelskonjugat (ADCs) integrerar riktad leverans med potent cytotoxisk nyttolast. SHR-A1811 (ruikang-trastuzumab), ett inhemskt utvecklat ADC av Hengrui Pharmaceutical, är konjugerat med en topoisomeras I-hämmare (genomsnittligt läkemedel-till-antikroppsförhållande [DAR] ≈ 6). Prekliniska data visar att SHR-A1811 uppvisar överlägsen effekt jämfört med trastuzumab emtansine (T-DM1) i både trastuzumabkänsliga och resistenta HER2-exprimerande tumörmodeller, med en hanterbar säkerhetsprofil.
Denna prospektiva, öppen, fas II-studie kommer att inkludera patienter med tidig/lokalt avancerad HR-positiv/HER2-positiv bröstcancer, som kommer att få neoadjuvant SHR-A1811 plus pertuzumab. Vid baslinje kommer BluePrint-genprofilering att utföras för att stratifiera deltagare i luminala och icke-luminala subtyper: patienter med luminal subtyp som uppnår stabil sjukdom (SD) efter 4 cykler kommer att byta till ett schema med trastuzumab, pyrotinib, dalpiciclib och en aromatashämmare i ytterligare 4 cykler; alla andra patienter kommer att fortsätta med ADC-baserad dubbelmålsbehandling i 2–4 ytterligare cykler, följt av kirurgisk resektion. Cirkulerande tumör-DNA (ctDNA)-dynamik kommer att övervakas dynamiskt vid baslinje, efter 4 behandlingscykler och preoperativt för att utvärdera tidig behandlingskänslighet.
Primärt slutpunkt är pCR-frekvensen. Sekundära slutpunkter inkluderar händelsefri överlevnad (EFS), objektiv responsfrekvens (ORR) och säkerhetsprofiler. Explorativa analyser kommer att undersöka korrelationen mellan molekylära subtyper och behandlingssvar, med målet att etablera en cytostatikafri, precisionsneoadjuvant strategi för HR-positiv/HER2-positiv bröstcancer.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Xuchen Cao
- Telefonnummer: +86+022-23109106
- E-post: caoxuchen@tmu.edu.cn
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Kvinna, 18-70 år vid tidpunkten för informerat samtycke.
- Histologiskt bekräftad invasiv bröstcancer, utan tidigare systemisk antikancerbehandling.
- Patologiskt dokumenterad HR-positiv (ER ≥ 1% och/eller PR ≥ 1%) och HER2-positiv sjukdom, enligt ASCO-CAP-riktlinjerna 2018: IHC 3+ eller IHC 2+ med ISH-kvot ≥ 2,0.
- Kliniskt stadium II-III (cT2-cT4 eller cN+, cM0) enligt den 8:e upplagan av AJCC Cancer Staging Manual.
- Minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1-kriterier.
- ECOG prestandastatus 0-1.
- Beräknad förväntad livslängd ≥ 12 månader.
Tillräcklig organfunktion inom 14 dagar före första dosen (utan transfusion eller tillväxtfaktorstöd):
- Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; trombocyter ≥ 100 × 10⁹/L; hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L
- Albumin ≥ 3,0 g/dL; totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN); alaninaminotransferas (ALT)/aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 × ULN; alkalisk fosfatas (ALP) ≤ 2,5 × ULN; blodkväve (BUN) och kreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 mL/min (enligt Cockcroft-Gault-formeln)
- Protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
- Vänsterkammareutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 50% vid ekkardiografi
- Fridericia-korrigerat QT-intervall (QTcF) ≤ 470 ms
- Premenopausala kvinnor med reproduktionspotential måste ha ett negativt serum-β-human chorionic gonadotropin (β-hCG)-test inom 7 dagar före behandling, använda effektiv barriärprevention under hela studieperioden och i 6 månader efter sista dosen, samt inte amma.
- Lämnande av undertecknat skriftligt informerat samtycke; villighet att följa alla studiebesök och procedurer.
Exklusionskriterier:
- Bröstcancer ej bekräftad av histopatologi.
- Bilateral, inflammatorisk eller ockult bröstcancer.
- Någon tidigare antikancerbehandling (kemoterapi, strålbehandling, målinriktad, endokrin etc.); radikal strålbehandling ≤ 4 veckor eller palliativ strålbehandling ≤ 2 veckor före första dosen.
- Samtidig antikancerbehandling av något slag.
- Andra maligniteter inom 5 år (förutom botad basalcells hudcancer eller cervikal carcinoma in situ).
- Deltagande i ett annat läkemedelsförsök ≤ 4 veckor före inkludering.
- Systemisk immunosuppressiv behandling (t.ex. > 10 mg/dag prednison-ekvivalent) ≤ 2 veckor före första dosen (nasala/inhalerade kortikosteroider tillåtna).
- Levande eller försvagade vacciner ≤ 4 veckor före första dosen.
- Större icke-bröstkirurgi ≤ 4 veckor före första dosen eller ej fullt återhämtad.
- Aktiv autoimmun sjukdom eller historia av återkommande autoimmunitet (t.ex. autoimmun hepatit, uveit, kolit, hypofysit, vaskulit, nefrit, hyper-/hypotyreos utom stabil hormonersättning). Kontrollerad vitiligo, psoriasis, alopeci, insulinberoende typ 1-diabetes eller barndomsastma i fullständig remission tillåtet. Astma som kräver bronkodilatorer exkluderat.
- Immundefekt (HIV-positiv, medfödd/sekundär), tidigare organtransplantation.
- Okontrollerad eller signifikant kardiovaskulär/cerebrovaskulär sjukdom, inklusive inom 6 månader: NYHA III/IV hjärtsvikt, hjärtinfarkt, stroke (förutom lakunär), lungemboli, instabil angina, signifikant arytmi; kardiomyopatier; QTc > 470 ms (Fridericia, kvinna), 2:a/3:e gradens AV-block, förmaksflimmer ≥ EHRA 2b, okontrollerad hypertoni.
- Interstitiell lungsjukdom eller någon måttlig-svår lungsjukdom som kan störa bedömningen av läkemedelsrelaterad lungtoxicitet: idiopatisk lungfibros, organiserande pneumoni/bronkiolitis obliterans, lungemboli, svår astma/KOL, restriktiva/obstruktiva defekter, autoimmun/bindvävsrelaterad lungpåverkan, tidigare pneumonektomi.
- Aktiv hepatit B (HBsAg+ och HBV DNA ≥ 500 IU/mL), hepatit C (anti-HCV+ och HCV RNA > ULN), cirros eller svår infektion som kräver antibiotika/antivirala/antimykotika.
- Ärftlig/förvärvad blödnings- eller trombosdiates (t.ex. hemofili, koagulopati).
- Känd överkänslighet mot studieläkemedel eller hjälpämnen.
- Gravida eller ammande kvinnor; kvinnor i fertil ålder med positivt baslinje graviditetstest eller ovilliga att använda effektiv preventivmedel under hela studien.
- Något allvarligt samtidigt tillstånd som äventyrar patientens säkerhet eller följsamhet (t.ex. okontrollerad hypertoni, diabetes, aktiv infektion) eller signifikant neurologisk/psykiatrisk störning (epilepsi, demens) som, enligt undersökningsledarens bedömning, gör
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: SHR-A1811 + Pertuzumab neoadjuvantbehandling för HER2+ HR+ bröstcancer
Alla patienter som ska inkluderas i analysen måste genomgå Blueprint-genomisk profilering före neoadjuvant terapi för att definiera luminala och icke-luminala molekylära subtyper. Efter avslutad fyracyklisk neoadjuvant terapi med ruikang-trastuzumab plus pertuzumab bedöms respons enligt RECIST 1.1:
|
SHR-A1811 4,8 mg/kg och pertuzumab 420 mg administreras intravenöst var 3:e vecka i 4 cykler som neoadjuvant terapi.
Patienter med luminal subtyp och stabil sjukdom (SD) byter sedan till trastuzumab 6 mg/kg, pyrotinib 320 mg peroralt dagligen, dalpiciclib 125 mg peroralt dag 1-21 i en 28-dagars cykel, plus en aromatashämmare i ytterligare 4 cykler. Alla återstående patienter (PR/CR luminal eller icke-luminal) fortsätter med SHR-A1811 + pertuzumab i 2-4 ytterligare cykler före operation. Behandlingen fortsätter tills progression, oacceptabel toxicitet eller kirurgisk resektion.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Patologisk komplett respons (pCR)
Tidsram: Vid den definitiva operationen, ungefär 24 veckor efter studiestart
|
Procentandel patienter utan invasiv cancer i bröstet och axillära lymfknutor (ypT0/is ypN0) vid definitiv operation.
|
Vid den definitiva operationen, ungefär 24 veckor efter studiestart
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
5-årig händelsefri överlevnad (EFS)
Tidsram: 60 veckor
|
5 års händelsefri överlevnad efter operation
|
60 veckor
|
|
Objektiv svarsfrekvens (ORR)
Tidsram: 18 veckor
|
Andel patienter som uppnår komplett eller partiell respons (CR + PR) enligt RECIST 1.1 efter neoadjuvant terapi.
|
18 veckor
|
|
Säkerhet och tolerabilitet
Tidsram: Från inskrivning till behandlingens slut vid 8 veckor
|
Förekomst och svårighetsgrad av biverkningar graderade enligt CTCAE v5.0 från första dosen upp till 30 dagar efter sista dosen.
|
Från inskrivning till behandlingens slut vid 8 veckor
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Exploratoriska biomarkörsanalyser
Tidsram: 1) Tumörvävnad (baslinjebiopsi) kommer att samlas in vid baslinjen; 2) Perifert blodvävnad kommer att samlas in vid baslinjen, efter fyra behandlingscykler (varje cykel är 21 dagar) och före operation;
|
|
1) Tumörvävnad (baslinjebiopsi) kommer att samlas in vid baslinjen; 2) Perifert blodvävnad kommer att samlas in vid baslinjen, efter fyra behandlingscykler (varje cykel är 21 dagar) och före operation;
|
Samarbetspartners och utredare
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Beräknad)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- OBU-BC-II-280
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .