SHR-A1811 pluss Pertuzumab som neoadjuvant behandling for tidlig eller lokalt avansert HR-positiv HER2-positiv brystkreft: En prospektiv, åpen, fase II-studie
Brystkreft er den vanligste ondartede svulsten hos kvinner, hvor omtrent 20 % klassifiseres som HER2-positiv. Anti-HER2-blokkade (trastuzumab pluss pertuzumab) kombinert med kjemoterapi utgjør standard neoadjuvant behandlingsregime; imidlertid forblir den patologiske fullstendige responsraten (pCR) i HR-positiv undergruppe kun 35–40 %, og platina-holdige doseringsskjemaer er forbundet med betydelig hematologisk toksisitet. Antistoff-legemiddel-konjugater (ADC-er) integrerer målrettet levering med potente cytotoksiske nyttelaster. SHR-A1811 (ruikang-trastuzumab), en innenlandsk utviklet ADC av Hengrui Pharmaceutical, er konjugert med en topoisomerase I-hemmer (gjennomsnittlig legemiddel-til-antistoff-forhold [DAR] ≈ 6). Prekliniske data viser at SHR-A1811 har overlegen effekt sammenlignet med trastuzumab emtansine (T-DM1) i både trastuzumab-sensitive og resistente HER2-uttrykkende svulstmodeller, med et håndterbart sikkerhetsprofil.
Denne prospektive, åpne, fase II-studien vil inkludere pasienter med tidligstadium/lokalt avansert HR-positiv/HER2-positiv brystkreft, som vil motta neoadjuvant SHR-A1811 pluss pertuzumab. Ved baseline vil BluePrint-genprofilering utføres for å stratifisere deltakere i luminale og ikke-luminale subtyper: pasienter med luminal subtype som oppnår stabil sykdom (SD) etter 4 sykluser vil bytte til et regime med trastuzumab, pyrotinib, dalpiciclib og en aromatasehemmer i ytterligere 4 sykluser; alle andre pasienter vil fortsette med ADC-basert dobbeltmålsbehandling i 2–4 ytterligere sykluser, etterfulgt av kirurgisk reseksjon. Sirkulerende tumors-DNA (ctDNA)-dynamikk vil overvåkes dynamisk ved baseline, etter 4 behandlingssykluser og preoperativt for å evaluere tidlig behandlingsfølsomhet.
Primært endepunkt er pCR-raten. Sekundære endepunkter inkluderer hendelsesfri overlevelse (EFS), objektiv responsrate (ORR) og sikkerhetsprofiler. Utforskende analyser vil undersøke korrelasjonen mellom molekylære subtyper og behandlingsresponser, med mål om å etablere en kjemoterapifri, presisjonsbasert neoadjuvant strategi for HR-positiv/HER2-positiv brystkreft.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Xuchen Cao
- Telefonnummer: +86+022-23109106
- E-post: caoxuchen@tmu.edu.cn
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Kvinne, 18–70 år på tidspunktet for informert samtykke.
- Histologisk bekreftet invasiv brystkreft, uten tidligere systemisk kreftbehandling.
- Patologisk dokumentert HR-positiv (ER ≥ 1 % og/eller PR ≥ 1 %) og HER2-positiv sykdom, i henhold til ASCO-CAP-retningslinjene fra 2018: IHC 3+ eller IHC 2+ med ISH-forhold ≥ 2,0.
- Klinisk stadium II–III (cT2–cT4 eller cN+, cM0) i henhold til 8. utgave av AJCC Cancer Staging Manual.
- Minst én målbart lesjon i henhold til RECIST v1.1-kriteriene.
- ECOG ytelsesstatus 0–1.
- Forventet levealder ≥ 12 måneder.
Tilstrekkelig organfunksjon innen 14 dager før første dose (uten transfusjon eller vekstfaktorstøtte):
- Absolutt nøytrofilantall (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l; trombocytter ≥ 100 × 10⁹/l; hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l
- Albumin ≥ 3,0 g/dl; totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN); alaninaminotransferase (ALT)/aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN; blod-ure-nitrogen (BUN) og kreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininklarering (CrCl) ≥ 60 ml/min (etter Cockcroft-Gault-formelen)
- Protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
- Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % ved ekkokardiografi
- Fridericia-korrigert QT-intervall (QTcF) ≤ 470 ms
- Premenopausale kvinner med reproduktivt potensial må ha negativt serum-β-human koriongonadotropin (β-hCG)-test innen 7 dager før behandling, bruke effektiv barrieresprevende middel gjennom hele studieperioden og i 6 måneder etter siste dose, og ikke gi bryst.
- Signert skriftlig informert samtykke; vilje til å følge alle studieveiledninger og prosedyrer.
Eksklusjonskriterier:
- Brystkreft ikke bekreftet av histopatologi.
- Bilateral, inflammatorisk eller okkult brystkreft.
- Tidligere kreftbehandling (kjemoterapi, stråleterapi, målrettet, endokrin, etc.); radikal stråleterapi ≤ 4 uker eller palliativ stråleterapi ≤ 2 uker før første dose.
- Samtidig kreftbehandling av noe slag.
- Andre maligne tilstander innen 5 år (unntatt helbredet basalcellehudkreft eller cervixcarcinoma in situ).
- Deltakelse i annen legemiddelprøve ≤ 4 uker før inkludering.
- Systemisk immunsuppressiv behandling (f.eks. > 10 mg/dag prednison-ekvivalent) ≤ 2 uker før første dose (nese-/inhalasjonskortikosteroider tillatt).
- Levende eller dempede vaksiner ≤ 4 uker før første dose.
- Større ikke-brystkirurgi ≤ 4 uker før første dose eller ikke fullstendig restituert.
- Aktiv autoimmun sykdom eller historie med tilbakevendende autoimmunitet (f.eks. autoimmun hepatitt, uveitt, kolitt, hypofysitt, vaskulitt, nefritt, hyper-/hypothyreose unntatt stabil hormonerstatning). Kontrollert vitiligo, psoriasis, alopecia, insulinavhengig type 1-diabetes eller barndomsastma i full remisjon tillatt. Astma som krever bronkodilatatorer utelukkes.
- Immundefekt (HIV-positiv, medfødt/sekundær), tidligere organtransplantasjon.
- Ukontrollert eller betydelig hjerte-/kar- eller cerebrovaskulær sykdom, inkludert innen 6 måneder: NYHA III/IV-hjertesvikt, hjerteinfarkt, slag (unntatt lakunær), lungeemboli, ustabil angina, betydelig arytmi; kardiomyopatier; QTc > 470 ms (Fridericia, kvinne), 2./3. grad AV-blokk, atrieflimmer ≥ EHRA 2b, ukontrollert hypertensjon.
- Interstitiell lungesykdom eller enhver moderat–alvorlig lungesykdom som kan forstyrre vurdering av legemiddelrelatert lungetoksisitet: idiopatisk lungfibrose, organiserende pneumoni/bronkiolitt obliterans, lungeemboli, alvorlig astma/KOLS, restriktive/obstruktive defekter, autoimmun/bindevevslungeinvolvering, tidligere pneumonektomi.
- Aktiv hepatitt B (HBsAg+ og HBV-DNA ≥ 500 IE/ml), hepatitt C (anti-HCV+ og HCV-RNA > ULN), cirrose eller alvorlig infeksjon som krever antibiotika/antiviral/antimykotika.
- Arvelig/ervervet blødnings- eller trombosediatese (f.eks. hemofili, koagulopati).
- Kjent overfølsomhet for studielegemidler eller hjelpestoffer.
- Gravide eller ammende kvinner; kvinner i fruktbar alder med positivt svangerskapstest ved baseline eller uvillige til å bruke effektiv prevensjon gjennom hele studien.
- Enhver alvorlig samtidig tilstand som utsetter pasientsikkerhet eller compliance for fare (f.eks. ukontrollert hypertensjon, diabetes, aktiv infeksjon) eller betydelig nevrologisk/psykiatrisk lidelse (epilepsi, demens) som etter forskerens vurdering gjør
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: SHR-A1811 + Pertuzumab neoadjuvant terapi for HER2+ HR+ brystkreft
Alle pasienter som skal inkluderes i analysen må gjennomgå Blueprint-genomisk profilering før neoadjuvant terapi for å definere luminale og ikke-luminale molekylære undertyper. Etter å ha fullført fire sykluser med neoadjuvant terapi med ruikang-trastuzumab pluss pertuzumab, vurderes responsen etter RECIST 1.1:
|
SHR-A1811 4,8 mg/kg og pertuzumab 420 mg administreres intravenøst hver tredje uke i 4 sykluser som neoadjuvant terapi.
Pasienter med luminal subtype og stabil sykdom (SD) bytter deretter til trastuzumab 6 mg/kg, pyrotinib 320 mg peroralt daglig, dalpiciclib 125 mg peroralt dag 1-21 i en 28-dagers syklus, pluss en aromatasehemmer i 4 ytterligere sykluser. Alle gjenværende pasienter (PR/CR luminal eller enhver ikke-luminal) fortsetter SHR-A1811 + pertuzumab i 2-4 flere sykluser før operasjon. Behandlingen fortsetter til progresjon, uakseptabel toksisitet eller kirurgisk reseksjon.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Patologisk fullstendig respons (pCR)
Tidsramme: Ved tidspunktet for definitiv kirurgi, omtrent 24 uker etter studieopptak
|
Prosentandel av pasienter uten invasiv kreft i brystet og aksillære lymfeknuter (ypT0/is ypN0) ved definitiv kirurgi.
|
Ved tidspunktet for definitiv kirurgi, omtrent 24 uker etter studieopptak
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
5-års hendelsesfri overlevelse (EFS)
Tidsramme: 60 uker
|
5 års hendelsesfri overlevelse etter operasjon
|
60 uker
|
|
Objektiv responsrate (ORR)
Tidsramme: 18 uker
|
Andel pasienter som oppnår fullstendig eller delvis respons (CR + PR) etter RECIST 1.1 etter neoadjuvant terapi.
|
18 uker
|
|
Sikkerhet og tolerabilitet
Tidsramme: Fra opptak til slutten av behandlingen etter 8 uker
|
Forekomst og alvorlighetsgrad av bivirkninger gradert etter CTCAE v5.0 fra første dose opp til 30 dager etter siste dose.
|
Fra opptak til slutten av behandlingen etter 8 uker
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Utforskende biomarkøranalyser
Tidsramme: 1) Svulstvev (utgangspunktbiopsi) vil bli samlet inn ved utgangspunktet; 2) Perifert blodvev vil bli samlet inn ved utgangspunktet, etter fire behandlingssykluser (hver syklus er 21 dager), og før operasjon;
|
|
1) Svulstvev (utgangspunktbiopsi) vil bli samlet inn ved utgangspunktet; 2) Perifert blodvev vil bli samlet inn ved utgangspunktet, etter fire behandlingssykluser (hver syklus er 21 dager), og før operasjon;
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Antatt)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- OBU-BC-II-280
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .