SHR-A1811 плюс пертузумаб в качестве неоадъювантной терапии при раннем или локально-распространенном HR-позитивном HER2-позитивном раке молочной железы: проспективное открытое исследование II фазы

Критерии включения:

1. Женщины в возрасте 18-70 лет на момент подписания информированного согласия.
2. Гистологически подтверждённый инвазивный рак молочной железы без предшествующей системной противоопухолевой терапии.
3. Патоморфологически документированный HR-положительный (ER ≥ 1% и/или PR ≥ 1%) и HER2-положительный статус согласно рекомендациям ASCO-CAP 2018: ИГХ 3+ или ИГХ 2+ с отношением ISH ≥ 2,0.
4. Клиническая стадия II-III (cT2-cT4 или cN+, cM0) по 8-му изданию руководства по стадированию рака AJCC.
5. По крайней мере одно измеримое поражение по критериям RECIST v1.1.
6. Общее состояние по шкале ECOG 0-1.
7. Расчетная продолжительность жизни ≥ 12 месяцев.

8. Адекватная функция органов в течение 14 дней до первой дозы (без трансфузий или факторов роста):

   1. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 10⁹/л; тромбоциты ≥ 100 × 10⁹/л; гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л
   2. Альбумин ≥ 3,0 г/дл; общий билирубин (ОБ) ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН); аланинаминотрансфераза (АЛТ)/аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН; щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 × ВГН; мочевина и креатинин ≤ 1,5 × ВГН, или клиренс креатинина (КК) ≥ 60 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)
   3. Протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН
   4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% по данным эхокардиографии
   5. Интервал QT, корригированный по Фридериции (QTcF) ≤ 470 мс
9. Пременопаузальные женщины с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный тест на β-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в сыворотке в течение 7 дней до лечения, использовать эффективные барьерные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы, а также не должны кормить грудью.
10. Предоставление подписанного письменного информированного согласия; готовность соблюдать все визиты и процедуры исследования.

Критерии исключения:

1. Рак молочной железы, не подтверждённый гистопатологически.
2. Двусторонний, воспалительный или оккультный рак молочной железы.
3. Любая предшествующая противоопухолевая терапия (химиотерапия, лучевая терапия, таргетная, эндокринная и др.); радикальная лучевая терапия ≤ 4 недель или паллиативная лучевая терапия ≤ 2 недель до первой дозы.
4. Сопутствующая противоопухолевая терапия любого вида.
5. Другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет (за исключением излеченного базальноклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки).
6. Участие в другом исследовании лекарственного препарата ≤ 4 недель до включения.
7. Системная иммуносупрессивная терапия (например, > 10 мг/сутки в пересчёте на преднизолон) ≤ 2 недель до первой дозы (разрешены назальные/ингаляционные кортикостероиды).
8. Живые или аттенуированные вакцины ≤ 4 недель до первой дозы.
9. Обширное не связанное с молочной железой хирургическое вмешательство ≤ 4 недель до первой дозы или неполное восстановление.
10. Активное аутоиммунное заболевание или анамнез рецидивирующего аутоиммунного процесса (например, аутоиммунный гепатит, увеит, колит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипер-/гипотиреоз, кроме стабильной заместительной гормональной терапии). Контролируемый витилиго, псориаз, алопеция, инсулинозависимый сахарный диабет 1 типа или детская астма в полной ремиссии разрешены. Астма, требующая применения бронходилататоров, исключается.
11. Иммунодефицит (ВИЧ-положительный, врождённый/вторичный), предшествующая трансплантация органов.
12. Неконтролируемое или значительное сердечно-сосудистое/цереброваскулярное заболевание, включая в течение последних 6 месяцев: сердечную недостаточность III/IV ФК по NYHA, инфаркт миокарда, инсульт (кроме лакунарного), тромбоэмболию лёгочной артерии, нестабильную стенокардию, значительные аритмии; кардиомиопатии; QTc > 470 мс (Фридериция, женщины), АВ-блокада II/III степени, фибрилляция предсердий ≥ EHRA 2b, неконтролируемая артериальная гипертензия.
13. Интерстициальное заболевание лёгких или любое умеренно-тяжёлое лёгочное расстройство, которое может повлиять на оценку лёгочной токсичности, связанной с препаратом: идиопатический лёгочный фиброз, организующаяся пневмония/облитерирующий бронхиолит, тромбоэмболия лёгочной артерии, тяжёлая астма/ХОБЛ, рестриктивные/обструктивные дефекты, аутоиммунное/соединительнотканное поражение лёгких, предшествующая пневмонэктомия.
14. Активный гепатит B (HBsAg+ и ДНК HBV ≥ 500 МЕ/мл), гепатит C (анти-HCV+ и РНК HCV > ВГН), цирроз или тяжёлая инфекция, требующая антибиотиков/противовирусных/противогрибковых средств.
15. Наследственные/приобретённые геморрагические или тромботические диатезы (например, гемофилия, коагулопатия).
16. Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам или вспомогательным веществам.
17. Беременные или кормящие женщины; женщины детородного возраста с положительным тестом на беременность на исходном уровне или не желающие использовать эффективную контрацепцию на протяжении всего исследования.
18. Любое тяжёлое сопутствующее состояние, угрожающее безопасности пациента или соблюдению протокола (например, неконтролируемая гипертензия, диабет, активная инфекция), или значительное неврологическое/психическое расстройство (эпилепсия, деменция), которое, по мнению исследователя, делает