SHR-A1811 plus Pertuzumab als neoadjuvante Therapie bei frühem oder lokal fortgeschrittenem HR-positivem HER2-positivem Brustkrebs: eine prospektive, offene, Phase-II-Studie

Einschlusskriterien:

1. Weiblich, im Alter von 18–70 Jahren zum Zeitpunkt der Einwilligungserklärung.
2. Histologisch bestätigter invasiver Brustkrebs ohne vorherige systemische Antikrebstherapie.
3. Pathologisch dokumentierte HR-positive (ER ≥ 1 % und/oder PR ≥ 1 %) und HER2-positive Erkrankung gemäß den ASCO-CAP-Leitlinien von 2018: IHC 3+ oder IHC 2+ mit ISH-Verhältnis ≥ 2,0.
4. Klinisches Stadium II–III (cT2–cT4 oder cN+, cM0) gemäß der 8. Auflage des AJCC Cancer Staging Manual.
5. Mindestens eine messbare Läsion nach RECIST v1.1-Kriterien.
6. ECOG-Leistungsstatus 0–1.
7. Erwartete Lebenserwartung ≥ 12 Monate.

8. Ausreichende Organfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis (ohne Transfusion oder Wachstumsfaktorunterstützung):

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; Thrombozyten ≥ 100 × 10⁹/L; Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L
   2. Albumin ≥ 3,0 g/dL; Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN); Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN; Harnstoff (BUN) und Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 60 mL/min (nach Cockcroft-Gault-Formel)
   3. Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
   4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % mittels Echokardiographie
   5. Fridericia-korrigiertes QT-Intervall (QTcF) ≤ 470 ms
9. Prämenopausale Frauen mit Fortpflanzungspotenzial müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung einen negativen Serum-β-humanes Choriongonadotropin (β-hCG)-Test aufweisen, während der gesamten Studienzeit und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden und nicht stillen.
10. Vorlage einer unterzeichneten schriftlichen Einwilligungserklärung; Bereitschaft, alle Studienbesuche und -verfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Brustkrebs nicht durch Histopathologie bestätigt.
2. Bilateraler, entzündlicher oder okkulter Brustkrebs.
3. Jegliche vorherige Antikrebstherapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, zielgerichtete, endokrine usw.); radikale Strahlentherapie ≤ 4 Wochen oder palliative Strahlentherapie ≤ 2 Wochen vor der ersten Dosis.
4. Begleitende Antikrebstherapie jeglicher Art.
5. Andere Malignome innerhalb von 5 Jahren (außer geheiltem Basalzellkarzinom der Haut oder Zervixkarzinom in situ).
6. Teilnahme an einer anderen Arzneimittelstudie ≤ 4 Wochen vor der Einschreibung.
7. Systemische immunsuppressive Therapie (z. B. > 10 mg/Tag Prednison-Äquivalent) ≤ 2 Wochen vor der ersten Dosis (nasale/inhalative Kortikosteroide erlaubt).
8. Lebend- oder attenuierte Impfstoffe ≤ 4 Wochen vor der ersten Dosis.
9. Größere nicht-brustbezogene Operation ≤ 4 Wochen vor der ersten Dosis oder nicht vollständig genesen.
10. Aktive Autoimmunerkrankung oder Anamnese wiederkehrender Autoimmunität (z. B. autoimmune Hepatitis, Uveitis, Kolitis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyper-/Hypothyreose außer stabiler Hormonersatztherapie). Kontrollierte Vitiligo, Psoriasis, Alopezie, insulinabhängiger Typ-1-Diabetes oder kindliches Asthma in vollständiger Remission erlaubt. Asthma, das Bronchodilatatoren erfordert, ausgeschlossen.
11. Immundefizienz (HIV-positiv, angeboren/se-kundär), vorherige Organtransplantation.
12. Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Erkrankung, einschließlich innerhalb von 6 Monaten: NYHA III/IV Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall (außer lakunär), Lungenembolie, instabile Angina pectoris, signifikante Arrhythmie; Kardiomyopathien; QTc > 470 ms (Fridericia, weiblich), AV-Block 2./3. Grades, Vorhofflimmern ≥ EHRA 2b, unkontrollierte Hypertonie.
13. Interstitielle Lungenerkrankung oder jegliche mittelschwere bis schwere Lungenerkrankung, die die Beurteilung arzneimittelbedingter Lungentoxizität beeinträchtigen könnte: idiopathische Lungenfibrose, organisierende Pneumonie/Bronchiolitis obliterans, Lungenembolie, schweres Asthma/COPD, restriktive/obstruktive Defekte, autoimmune/bindegewebige Lungenbeteiligung, vorherige Pneumonektomie.
14. Aktive Hepatitis B (HBsAg+ und HBV-DNA ≥ 500 IU/mL), Hepatitis C (Anti-HCV+ und HCV-RNA > ULN), Zirrhose oder schwere Infektion, die Antibiotika/Antivirale/Antimykotika erfordert.
15. Hereditäre/erworbene Blutungs- oder Thromboseneigung (z. B. Hämophilie, Koagulopathie).
16. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder Hilfsstoffe.
17. Schwangere oder stillende Frauen; Frauen mit Fortpflanzungspotenzial mit positivem Schwangerschaftstest zu Studienbeginn oder nicht bereit, während der gesamten Studie eine wirksame Empfängnisverhütung zu verwenden.
18. Jegliche schwerwiegende Begleiterkrankung, die die Patientensicherheit oder Compliance gefährdet (z. B. unkontrollierte Hypertonie, Diabetes, aktive Infektion) oder signifikante neurologische/psychiatrische Störung (Epilepsie, Demenz), die nach Ansicht des Prüfers