SHR-A1811 più Pertuzumab come terapia neoadiuvante per il carcinoma mammario HR-positivo HER2-positivo precoce o localmente avanzato: uno studio prospettico, in aperto, di fase II

Criteri di inclusione:

1. Donna, di età compresa tra 18 e 70 anni al momento del consenso informato.
2. Carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente, senza precedente terapia sistemica anti-cancro.
3. Malattia HR-positiva (ER ≥ 1% e/o PR ≥ 1%) e HER2-positiva documentata patologicamente, secondo le linee guida ASCO-CAP 2018: IHC 3+ o IHC 2+ con rapporto ISH ≥ 2,0.
4. Stadio clinico II-III (cT2-cT4 o cN+, cM0) secondo l'ottava edizione del Manuale di Stadiazione del Cancro AJCC.
5. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
6. Stato di performance ECOG 0-1.
7. Aspettativa di vita stimata ≥ 12 mesi.

8. Funzione d'organo adeguata entro 14 giorni prima della prima dose (senza trasfusione o supporto con fattori di crescita):

   1. Conteggio assoluto di neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; piastrine ≥ 100 × 10⁹/L; emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L
   2. Albumina ≥ 3,0 g/dL; bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore del normale (ULN); alanina transaminasi (ALT)/aspartato transaminasi (AST) ≤ 2,5 × ULN; fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 × ULN; azotemia (BUN) e creatinina ≤ 1,5 × ULN, o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 60 mL/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault)
   3. Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
   4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% mediante ecocardiografia
   5. Intervallo QT corretto secondo Fridericia (QTcF) ≤ 470 ms
9. Le donne in premenopausa con potenziale riproduttivo devono avere un test sierico negativo per β-gonadotropina corionica umana (β-hCG) entro 7 giorni prima del trattamento, utilizzare una contraccezione a barriera efficace per tutto il periodo dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose, e non allattare.
10. Fornitura del consenso informato scritto firmato; disponibilità a rispettare tutte le visite e le procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma mammario non confermato da istopatologia.
2. Carcinoma mammario bilaterale, infiammatorio o occulto.
3. Qualsiasi precedente terapia anti-cancro (chemioterapia, radioterapia, mirata, endocrina, ecc.); radioterapia radicale ≤ 4 settimane o radioterapia palliativa ≤ 2 settimane prima della prima dose.
4. Terapia anti-cancro concomitante di qualsiasi tipo.
5. Altri tumori maligni entro 5 anni (eccetto carcinoma cutaneo a cellule basali curato o carcinoma della cervice in situ).
6. Partecipazione a un altro studio farmacologico ≤ 4 settimane prima dell'arruolamento.
7. Terapia immunosoppressiva sistemica (es., equivalente a > 10 mg/giorno di prednisone) ≤ 2 settimane prima della prima dose (corticosteroidi nasali/inalatori consentiti).
8. Vaccini vivi o attenuati ≤ 4 settimane prima della prima dose.
9. Chirurgia maggiore non mammaria ≤ 4 settimane prima della prima dose o non completamente recuperata.
10. Malattia autoimmune attiva o storia di autoimmunità ricorrente (es., epatite autoimmune, uveite, colite, ipofisite, vasculite, nefrite, iper/ipotiroidismo eccetto terapia ormonale sostitutiva stabile). Vitiligine controllata, psoriasi, alopecia, diabete di tipo 1 insulino-dipendente, o asma infantile in remissione completa consentiti. Asma che richiede broncodilatatori esclusa.
11. Immunodeficienza (HIV positivo, congenita/secondaria), precedente trapianto d'organo.
12. Malattia cardiovascolare/cerebrovascolare non controllata o significativa, compresa entro 6 mesi: insufficienza cardiaca NYHA III/IV, IM, ictus (eccetto lacunare), embolia polmonare, angina instabile, aritmia significativa; cardiomiopatie; QTc > 470 ms (Fridericia, femminile), blocco AV di 2°/3° grado, fibrillazione atriale ≥ EHRA 2b, ipertensione non controllata.
13. Malattia polmonare interstiziale o qualsiasi disturbo polmonare moderato-grave che possa interferire con la valutazione della tossicità polmonare correlata al farmaco: fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante/bronchiolite obliterante, embolia polmonare, asma/BPCO grave, difetti restrittivi/ostruttivi, coinvolgimento polmonare autoimmune/connettivale, precedente pneumonectomia.
14. Epatite B attiva (HBsAg+ e DNA HBV ≥ 500 IU/mL), epatite C (anti-HCV+ e RNA HCV > ULN), cirrosi, o infezione grave che richiede antibiotici/antivirali/antimicotici.
15. Diatesi emorragiche o trombotiche ereditarie/acquisite (es., emofilia, coagulopatia).
16. Ipersensibilità nota ai farmaci dello studio o agli eccipienti.
17. Donne in gravidanza o in allattamento; donne in età fertile con test di gravidanza basale positivo o non disposte a utilizzare una contraccezione efficace per tutto lo studio.
18. Qualsiasi condizione concomitante grave che comprometta la sicurezza o l'aderenza del paziente (es., ipertensione non controllata, diabete, infezione attiva) o disturbo neurologico/psichiatrico significativo (epilessia, demenza) che, a giudizio dello sperimentatore, renda