Étude clinique ouverte, à un seul bras, prospective, multicentrique, de phase I/II sur la sécurité et l'efficacité de la thérapie par cellules CAR-T CD19/BCMA pour l'anémie hémolytique auto-immune à anticorps chauds en rechute/réfractaire

Critères d'inclusion :

1. Âgé de ≥ 18 ans et ≤ 75 ans.
2. Remplissant les critères pour l'anémie hémolytique auto-immune à anticorps chauds (wAIHA) rechutée/réfractaire, et le patient doit avoir reçu un traitement avec au moins l'un des suivants : rituximab ou cyclophosphamide.
3. Critères pour le diagnostic de l'anémie hémolytique auto-immune à anticorps chauds rechutée/réfractaire : Il s'agit d'une anémie hémolytique auto-immune à anticorps chauds pour laquelle le patient présente une mauvaise réponse aux traitements standard de première et deuxième ligne ou supérieurs (par exemple, les glucocorticostéroïdes), ou la maladie récidive après un traitement efficace, ou le patient nécessite un traitement continu ou répété pour contrôler la maladie.
4. Durée de la maladie de plus de 6 mois, avec une activité ou une progression persistante de la maladie malgré un traitement conventionnel pendant ≥ 2 mois, ou récidive de l'activité de la maladie après une rémission. Définition du traitement conventionnel : Utilisation de glucocorticostéroïdes plus au moins l'un des immunomodulateurs suivants : cyclophosphamide, ciclosporine, et agents biologiques (y compris le rituximab, etc.).
5. Aucune infection systémique active (par exemple, pneumonie infectieuse, tuberculose pulmonaire) dans les 2 semaines précédant la leucaphérèse.
6. Durée de vie prévue de plus de 3 mois à partir de la date de signature du formulaire de consentement éclairé.

7. Numération sanguine périphérique répondant simultanément aux exigences suivantes : numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1000/μL ; hémoglobine (HGB) ≥ 60 g/L ; numération plaquettaire (PLT) ≥ 30 000/μL.

   Fonctions hépatique, rénale, cardiopulmonaire répondant aux exigences suivantes :

   1. Créatinine ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (ULN) ;
   2. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % ;
   3. Saturation en oxygène > 90 % ;
   4. Bilirubine totale ≤ 4 × ULN ;
   5. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × ULN.
8. Études chez des patients avec un score d'état général de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.
9. Les participantes en âge de procréer (définies comme toutes les participantes physiologiquement capables de devenir enceintes) doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces à partir d'au moins 28 jours avant le début de la lymphodéplétion jusqu'à 2 ans après l'infusion de cellules CAR-T (y compris la période de traitement de l'étude avec des interruptions de dose). Les participants masculins dont les partenaires sont en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives barrières efficaces du début de la lymphodéplétion jusqu'à 2 ans après l'infusion de cellules CAR-T, et ne doivent pas donner de sperme ou de spermatozoïdes pendant toute la durée de l'étude.
10. Les participantes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test sérique de bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) à la fois lors du dépistage et dans les 48 heures précédant la première dose du traitement de lymphodéplétion.
11. Les participants doivent volontairement accepter de participer à cette étude et signer le formulaire de consentement éclairé. Les populations vulnérables peuvent être incluses dans l'étude. Si un participant à l'étude est incapable de lire ou de signer le formulaire de consentement éclairé en raison d'une incapacité ou d'autres raisons, son tuteur légal doit agir en tant que mandataire pour suivre le processus de consentement éclairé et signer le formulaire. Si un participant à l'étude est incapable de lire le formulaire de consentement éclairé (par exemple, participants analphabètes), un témoin doit être présent pour observer le processus de consentement éclairé et signer le formulaire.

Critères d'exclusion :

1. Diagnostic concomitant de tout type de tumeur, jugé inadapté à la participation à cette étude par l'investigateur.
2. Antécédents de maladies ou de modifications pathologiques cliniquement significatives du système nerveux central (SNC) causées par des maladies non auto-immunes avant le dépistage, y compris, sans s'y limiter : accident vasculaire cérébral, anévrisme, épilepsie, convulsions/crises, aphasie, accident vasculaire cérébral, lésion cérébrale grave, démence, maladie de Parkinson, maladie cérébelleuse, syndrome cérébral organique ou psychose.
3. Antécédents de transplantation d'organe majeur (par exemple, cœur, poumon, rein, foie) ou de transplantation de cellules souches hématopoïétiques/moelle osseuse.
4. Présence d'une carence en IgA lors du dépistage (niveau sérique d'IgA < 10 mg/dL).

5. Présence de l'une des conditions suivantes lors du dépistage :

   1. Hépatite active (résultats des tests d'acide désoxyribonucléique du virus de l'hépatite B [ADN-VHB] ou d'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C [ARN-VHC] supérieurs à la limite inférieure de détection) ;
   2. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu ou infection syphilitique.
6. Antécédents de l'une des maladies cardiovasculaires suivantes dans les 6 mois précédant le dépistage : insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la New York Heart Association (NYHA), infarctus du myocarde, angor instable, arythmie auriculaire non contrôlée ou symptomatique, toute arythmie ventriculaire, ou autres maladies cardiaques d'importance clinique significative.
7. Avoir reçu l'un des traitements suivants pour les maladies auto-immunes : a) Utilisation de corticostéroïdes à dose thérapeutique (définie comme prednisone ou son équivalent > 20 mg/jour) dans les 7 jours précédant la leucaphérèse ; b) Utilisation de tout autre médicament expérimental pour les maladies auto-immunes dans les 4 semaines précédant la leucaphérèse, sauf dans les cas où le médicament était inefficace ou la maladie a progressé pendant le traitement expérimental, et au moins 3 demi-vies se sont écoulées avant la leucaphérèse (l'inclusion est autorisée dans de tels cas) ; c) Administration antérieure d'une thérapie par cellules CAR-T ou d'autres thérapies par cellules T génétiquement modifiées.
8. Antécédents de saignement de grade ≥ 2 dans les 30 jours précédant le dépistage, ou traitement continu prolongé avec des médicaments anticoagulants (par exemple, warfarine, héparine de bas poids moléculaire ou inhibiteurs du facteur Xa, etc.).
9. Avoir subi une plasmaphérèse, une leucaphérèse, une hémodialyse ou une administration d'immunoglobuline intraveineuse (IVIG) dans les 14 jours précédant la leucaphérèse.
10. Utilisation de tout vaccin vivant pour les maladies infectieuses dans les 8 semaines précédant l'infusion de cellules CAR-T.
11. Femmes enceintes ou allaitantes.
12. Réactions allergiques, réactions d'hypersensibilité ou intolérance potentiellement mortelles connues à la préparation de cellules CAR-T ou à ses excipients (y compris le DMSO).
13. Mauvaise observance du participant à l'étude jugée par l'investigateur, ou réticence ou incapacité à se conformer aux autres exigences du protocole de l'étude.