Un Estudio Clínico Abierto, de Un Solo Brazo, Prospectivo, Multicéntrico, de Fase I/II sobre la Seguridad y Eficacia de la Terapia con Células CAR-T CD19/BCMA para la Anemia Hemolítica Autoinmune por Anticuerpos Calientes Recurrente/Refractaria

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años y ≤ 75 años.
2. Cumplir los criterios para la anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes (wAIHA) recidivante/refractaria, y el paciente debe haber recibido tratamiento con al menos uno de los siguientes: rituximab o ciclofosfamida.
3. Criterios para el diagnóstico de la anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes recidivante/refractaria: Se refiere a la anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes en la que el paciente presenta una respuesta deficiente a los tratamientos estándar de primera y segunda línea o superiores (por ejemplo, glucocorticoides), o la enfermedad recidiva después de un tratamiento eficaz, o el paciente requiere tratamiento continuo o repetido para controlar la enfermedad.
4. Duración de la enfermedad de más de 6 meses, con actividad o progresión de la enfermedad persistente a pesar de recibir tratamiento convencional durante ≥ 2 meses, o recidiva de la actividad de la enfermedad después de la remisión de la enfermedad. Definición de tratamiento convencional: Uso de glucocorticoides más al menos uno de los siguientes inmunomoduladores: ciclofosfamida, ciclosporina y agentes biológicos (incluyendo rituximab, etc.).
5. Sin infección sistémica activa (por ejemplo, neumonía infecciosa, tuberculosis pulmonar) dentro de las 2 semanas anteriores a la leucaféresis.
6. Tiempo de supervivencia esperado de más de 3 meses a partir de la fecha de firma del formulario de consentimiento informado.

7. Hemograma periférico que cumpla simultáneamente los siguientes requisitos: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/µL; hemoglobina (HGB) ≥ 60 g/L; recuento de plaquetas (PLT) ≥ 30.000/µL.

   Funciones hepática, renal, cardiopulmonar que cumplan los siguientes requisitos:

   1. Creatinina ≤ 1,5 × límite superior de lo normal (ULN);
   2. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ 50%;
   3. Saturación de oxígeno > 90%;
   4. Bilirrubina total ≤ 4 × ULN;
   5. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × ULN.
8. Estudios en pacientes con una puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
9. Las participantes femeninas del estudio con potencial de gestación (definidas como todas las participantes femeninas que son fisiológicamente capaces de quedar embarazadas) deben acordar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces desde al menos 28 días antes del inicio de la linfodepleción hasta 2 años después de la infusión de células CAR-T (incluyendo el período de tratamiento del estudio con interrupciones de dosis). Los participantes masculinos cuyas parejas tienen potencial de gestación deben acordar utilizar métodos anticonceptivos de barrera eficaces desde el inicio de la linfodepleción hasta 2 años después de la infusión de células CAR-T, y no deben donar semen o espermatozoides durante todo el período del estudio.
10. Las participantes femeninas del estudio con potencial de gestación deben tener un resultado negativo en la prueba de beta-gonadotropina coriónica humana (β-hCG) sérica tanto en el cribado como dentro de las 48 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento de linfodepleción.
11. Los participantes deben acordar voluntariamente participar en este estudio y firmar el formulario de consentimiento informado. Se pueden incluir poblaciones vulnerables en el estudio. Si un participante del estudio no puede leer o firmar el formulario de consentimiento informado debido a incapacidad u otras razones, su tutor legal debe actuar como sustituto para llevar a cabo el proceso de consentimiento informado y firmar el formulario. Si un participante del estudio no puede leer el formulario de consentimiento informado (por ejemplo, participantes analfabetos), debe estar presente un testigo para observar el proceso de consentimiento informado y firmar el formulario.

Criterios de exclusión:

1. Diagnóstico concomitante de cualquier tipo de tumor, que el investigador considere inadecuado para la participación en este estudio.
2. Antecedentes de enfermedades o cambios patológicos del sistema nervioso central (SNC) clínicamente significativos causados por enfermedades no autoinmunes antes del cribado, incluyendo pero no limitado a: accidente cerebrovascular, aneurisma, epilepsia, convulsiones/ataques, afasia, ictus, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome orgánico cerebral o psicosis.
3. Antecedentes de trasplante de órganos mayores (por ejemplo, corazón, pulmón, riñón, hígado) o trasplante de células madre hematopoyéticas/médula ósea.
4. Presencia de deficiencia de IgA en el cribado (nivel sérico de IgA < 10 mg/dL).

5. Presencia de cualquiera de las siguientes condiciones en el cribado:

   1. Hepatitis activa (resultados de la prueba de ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B [ADN-VHB] o ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C [ARN-VHC] por encima del límite inferior de detección);
   2. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido o infección por sífilis.
6. Antecedentes de cualquiera de las siguientes enfermedades cardiovasculares dentro de los 6 meses anteriores al cribado: insuficiencia cardíaca de la New York Heart Association (NYHA) Clase III o IV, infarto de miocardio, angina de pecho inestable, arritmia auricular no controlada o sintomática, cualquier arritmia ventricular u otras enfermedades cardíacas con significación clínica importante.
7. Haber recibido cualquiera de los siguientes tratamientos para enfermedades autoinmunes:a) Uso de corticosteroides en dosis terapéuticas (definidos como prednisona o su equivalente > 20 mg/día) dentro de los 7 días anteriores a la leucaféresis;b) Uso de cualquier otro fármaco en investigación para enfermedades autoinmunes dentro de las 4 semanas anteriores a la leucaféresis, excepto en casos donde el fármaco fue ineficaz o la enfermedad progresó durante el tratamiento de investigación, y han pasado al menos 3 vidas medias antes de la leucaféresis (en tales casos se permite la inscripción);c) Recepción previa de terapia con células CAR-T u otras terapias con células T modificadas genéticamente.
8. Antecedentes de hemorragia de grado ≥ 2 dentro de los 30 días anteriores al cribado, o tratamiento continuo prolongado con fármacos anticoagulantes (por ejemplo, warfarina, heparina de bajo peso molecular o inhibidores del factor Xa, etc.).
9. Haber sido sometido a plasmaféresis, aféresis de plasma, hemodiálisis o administración de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) dentro de los 14 días anteriores a la leucaféresis.
10. Uso de cualquier vacuna viva para enfermedades infecciosas dentro de las 8 semanas anteriores a la infusión de células CAR-T.
11. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
12. Reacciones alérgicas, reacciones de hipersensibilidad o intolerancia potencialmente mortales conocidas a la preparación de células CAR-T o sus excipientes (incluyendo DMSO).
13. Mala adherencia del participante del estudio según el criterio del investigador, o falta de voluntad o incapacidad para cumplir con otros requisitos del protocolo del estudio.