Nyílt címkéjű, egykaros, prospektív, multicentrikus, I/II. fázisú klinikai vizsgálat a CD19/BCMA CAR-T sejtterápia biztonságosságáról és hatékonyságáról relapszusban vagy refrakter meleg antitestes autoimmun haemolitikus anaemiában

Beillesztési kritériumok:

1. Életkor ≥ 18 év és ≤ 75 év.
2. A relabált/refrakter meleg antitestes autoimmun hemolitikus anémia (wAIHA) kritériumainak megfelelés, és a betegnek legalább egy rituximab vagy ciklofoszfamid kezelést kellett kapnia.
3. A relabált/refrakter meleg antitestes AIHA diagnosztizálásának kritériumai: Olyan meleg antitestes AIHA-ra utal, amelyben a beteg rosszul reagál az első és második vagy annál magasabb vonalbeli standard kezelésekre (pl. glükokortikoidok), vagy a betegség hatásos kezelés után visszatér, vagy a betegnek folyamatos vagy ismételt kezelésre van szüksége a betegség kontrollálásához.
4. A betegség időtartama több mint 6 hónap, fennálló betegségaktivitással vagy progresszióval a hagyományos kezelés ≥ 2 hónapos elvégzése ellenére, vagy a betegségaktivitás visszatérése a betegség remissziója után.
   Hagyományos kezelés definíciója: Glükokortikoidok alkalmazása plusz legalább egy a következő immunmodulátorok közül: ciklofoszfamid, ciklosporin, és biológiai agensek (beleértve a rituximabot stb.).
5. Nincs szisztémás aktív fertőzés (pl. fertőző tüdőgyulladás, tüdőtuberkulózis) a leukaferezist megelőző 2 héten belül.
6. A megvárható túlélési idő több mint 3 hónap a tájékoztatott beleegyezés aláírásának dátumától.

7. Perifériás vér rutin vizsgálat, amely egyidejűleg megfelel a következő követelményeknek: abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1000/µL; hemoglobin (HGB) ≥ 60 g/L; trombocita szám (PLT) ≥ 30 000/µL.

   Máj-, vese-, szív- és tüdőfunkciók, amelyek megfelelnek a következő követelményeknek:

   1. Kreatinin ≤ 1,5 × a normál felső határérték (ULN);
   2. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50%;
   3. Oxigén telítettség > 90%;
   4. Teljes bilirubin ≤ 4 × ULN;
   5. Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 × ULN.
8. Vizsgálatok olyan betegeknél, akiknek Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapot pontszáma 0-2.
9. A gyermekvállalásra képes női vizsgálati résztvevőknek (amely minden olyan női résztvevőt jelent, aki fiziológiailag képes teherbe esni) egyet kell érteniük a magas hatékonyságú fogamzásgátló módszerek alkalmazásával a limfodepleció kezdetétől számított legalább 28 nappal a kezdés előtt egészen a CAR-T sejt infúzió után 2 évig (beleértve a vizsgálati kezelés szüneteltetésének időszakát).
   A gyermekvállalásra képes partnerekkel rendelkező férfi résztvevőknek egyet kell érteniük a hatékony barrier fogamzásgátló módszerek alkalmazásával a limfodepleció kezdetétől a CAR-T sejt infúzió után 2 évig, és nem adhatnak donort a sperma vagy spermium tekintetében a vizsgálati időszak alatt.
10. A gyermekvállalásra képes női vizsgálati résztvevőknek negatív eredményt kell mutatniuk a szérum béta-humán koriongonadotropin (β-hCG) tesztelésben mind a szűréskor, mind a limfodepleciós kezelés első adagját megelőző 48 órán belül.
11. A résztvevőknek önként kell beleegyezniük ebbe a vizsgálatba, és alá kell írniuk a tájékoztatott beleegyezést.
    Sérülékeny populációk is részt vehetnek a vizsgálatban.
    Ha egy vizsgálati résztvevő képtelenség vagy egyéb okok miatt nem tudja elolvasni vagy aláírni a tájékoztatott beleegyezést, akkor törvényes gyámjának kell helyette járnia el a tájékoztatott beleegyezési folyamat során, és alá kell írnia az űrlapot.
    Ha egy vizsgálati résztvevő nem tudja elolvasni a tájékoztatott beleegyezést (pl. írástudatlan résztvevők), akkor tanúnak kell jelen lennie a tájékoztatott beleegyezési folyamat megfigyeléséhez, és alá kell írnia az űrlapot.

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen típusú daganat egyidejű diagnózisa, amelyet a vizsgáló orvos nem megfelelőnek tart a vizsgálatban való részvételhez.
2. Klinikailag jelentős központi idegrendszeri (CNS) betegségek vagy nem autoimmun betegségek által okozott kóros elváltozások előzményei a szűrés előtt, beleértve, de nem kizárólagosan: agyi érkatasztrófa, aneurizma, epilepszia, görcs/roham, afázia, stroke, súlyos agysérülés, demencia, Parkinson-kór, kisagyi betegség, szervi agyi szindróma vagy pszichózis.
3. Fő szervátültetés (pl. szív, tüdő, vese, máj) vagy hematopoetikus őssejt/csontvelő-átültetés előzménye.
4. IgA hiány jelenléte a szűréskor (szérum IgA szint < 10 mg/dL).

5. A szűréskor bármelyik alábbi állapot jelenléte:

   1. Aktív hepatitis (hepatitis B vírus dezoxiribonukleinsav [HBV-DNA] vagy hepatitis C vírus ribonukleinsav [HCV-RNA] teszt eredményei a detektálás alsó határértéke felett);
   2. Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés, ismert szerzett immunhiány szindróma (AIDS) vagy szifilisz fertőzés.
6. Bármelyik alábbi kardiovaszkuláris betegség előzménye a szűrés előtti 6 hónapban: New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség, szívizominfarktus, instabil angina pectoris, kontrollálatlan vagy tünetes pitvari aritmia, bármely kamrai aritmia, vagy más klinikailag jelentős szívbetegség.
7. Bármelyik alábbi kezelés megkapása autoimmun betegségekre: a) Terápiás dózisú kortikoszteroidok (amely prednizont vagy ekvivalensét > 20 mg/nap értékben definiálja) használata a leukaferezist megelőző 7 napon belül; b) Bármely más vizsgálati gyógyszer használata autoimmun betegségekre a leukaferezist megelőző 4 héten belül, kivéve azokat az eseteket, amikor a gyógyszer hatástalan volt vagy a betegség progressziót mutatott a vizsgálati kezelés alatt, és legalább 3 felezési idő telt el a leukaferezis előtt (ilyen esetekben a bevonás megengedett); c) Korábbi CAR-T sejt terápia vagy más genetikailag módosított T sejt terápiák megkapása.
8. ≥ 2-es fokozatú vérzés előzménye a szűrés előtti 30 napban, vagy antikoaguláns gyógyszerek hosszú távú folyamatos kezelése (pl. varfarin, alacsony molekulatömegű heparin vagy Xa faktor gátlók stb.).
9. Plazma cseré, plazmaférezis, hemodialízis vagy intravénás immunglobulin (IVIG) beadásának alávetése a leukaferezist megelőző 14 napban.
10. Bármilyen élő oltóanyag használata fertőző betegségekre a CAR-T sejt infúzió előtti 8 héten belül.
11. Terhes vagy szoptató nők.
12. Ismert életveszélyes allergiás reakciók, túlérzékenységi reakciók vagy intolerancia a CAR-T sejt készítményre vagy annak segédanyagaira (beleértve a DMSO-t).
13. A vizsgálati résztvevő rossz compliance-ja a vizsgáló orvos megítélése szerint, vagy a vizsgálati protokoll egyéb követelményeinek betartására való hajlandóság vagy képesség hiánya.