Otwarte, jedno-ramieniowe, prospektywne, wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy I/II oceniające bezpieczeństwo i skuteczność terapii komórkami CAR-T skierowanymi przeciwko CD19/BCMA w nawrotowej/opornej ciepłej autoimmunohemolitycznej anemii z przeciwciałami

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥ 18 lat i ≤ 75 lat.
2. Spełnianie kryteriów dla nawrotowej/opornej na leczenie ciepłoprzeciwciałowej autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej (wAIHA), a pacjent musiał otrzymać leczenie co najmniej jednym z następujących leków: rytuksymab lub cyklofosfamid.
3. Kryteria rozpoznania nawrotowej/opornej na leczenie ciepłoprzeciwciałowej AIHA: Odnosi się do ciepłoprzeciwciałowej AIHA, w której pacjent ma słabą odpowiedź na leczenie pierwszoliniowe i drugoliniowe lub wyższe standardowe leczenie (np. glikokortykosteroidy), choroba nawraca po skutecznym leczeniu lub pacjent wymaga ciągłego lub powtarzanego leczenia w celu kontroli choroby.
4. Czas trwania choroby ponad 6 miesięcy, z utrzymującą się aktywnością lub progresją choroby pomimo otrzymywania konwencjonalnego leczenia przez ≥ 2 miesiące, lub nawrót aktywności choroby po remisji choroby.
   Definicja leczenia konwencjonalnego: Stosowanie glikokortykosteroidów plus co najmniej jednego z następujących immunomodulatorów: cyklofosfamid, cyklosporyna i leki biologiczne (w tym rytuksymab itp.).
5. Brak ogólnoustrojowej aktywnej infekcji (np. zapalenie płuc, gruźlica płuc) w ciągu 2 tygodni przed leukaferezą.
6. Oczekiwany czas przeżycia ponad 3 miesiące od daty podpisania formularza świadomej zgody.

7. Morfologia krwi obwodowej spełniająca jednocześnie następujące wymagania: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/µL; hemoglobina (HGB) ≥ 60 g/L; liczba płytek krwi (PLT) ≥ 30 000/µL.

   Funkcje wątroby, nerek, serca i płuc spełniające następujące wymagania:

   1. Kreatynina ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN);
   2. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%;
   3. Nasycenie tlenem > 90%;
   4. Całkowita bilirubina ≤ 4 × GGN;
   5. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN.
8. Badania u pacjentów ze wskaźnikiem sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w zakresie 0-2.
9. Uczestniczki badania płci żeńskiej w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako wszystkie uczestniczki płci żeńskiej, które są fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę) muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji od co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem limfodeplecji do 2 lat po infuzji komórek CAR-T (w tym okres leczenia badawczego z przerwami w dawkowaniu).
   Uczestnicy płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą zgodzić się na stosowanie skutecznych barierowych metod antykoncepcji od rozpoczęcia limfodeplecji do 2 lat po infuzji komórek CAR-T oraz nie mogą oddawać nasienia lub plemników przez cały okres badania.
10. Uczestniczki badania płci żeńskiej w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu na beta-ludzką gonadotropinę kosmówkową (β-hCG) w surowicy zarówno podczas badań przesiewowych, jak i w ciągu 48 godzin przed pierwszą dawką leczenia limfodeplecyjnego.
11. Uczestnicy muszą dobrowolnie zgodzić się na udział w tym badaniu i podpisać formularz świadomej zgody.
    Grupy wrażliwe mogą być włączone do badania.
    Jeśli uczestnik badania nie jest w stanie przeczytać lub podpisać formularza świadomej zgody z powodu niezdolności lub innych przyczyn, jego opiekun prawny musi działać jako pełnomocnik, aby przejść proces świadomej zgody i podpisać formularz.
    Jeśli uczestnik badania nie jest w stanie przeczytać formularza świadomej zgody (np. uczestnicy niepiśmienni), musi być obecny świadek, który obserwuje proces świadomej zgody i podpisuje formularz.

Kryteria wykluczenia:

1. Współistniejące rozpoznanie jakiegokolwiek typu nowotworu, który według oceny badacza jest nieodpowiedni do udziału w tym badaniu.
2. Wywiad klinicznie istotnych chorób ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub zmian patologicznych spowodowanych chorobami nieautoimmunologicznymi przed badaniem przesiewowym, w tym, ale nie ograniczając się do: udar mózgu, tętniak, padaczka, drgawki/napady, afazja, udar, ciężki uraz mózgu, demencja, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, zespół organiczny mózgu lub psychoza.
3. Wywiad przeszczepu głównego narządu (np. serca, płuc, nerek, wątroby) lub przeszczepu komórek macierzystych krwi/szpiku kostnego.
4. Obecność niedoboru IgA podczas badań przesiewowych (poziom IgA w surowicy < 10 mg/dL).

5. Obecność któregokolwiek z następujących stanów podczas badań przesiewowych:

   1. Aktywne zapalenie wątroby (wyniki testów na wirusowe DNA wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV-DNA] lub RNA wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV-RNA] powyżej dolnej granicy wykrywalności);
   2. Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), znany zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub zakażenie kiłą.
6. Wywiad któregokolwiek z następujących chorób sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym: niewydolność serca w klasie III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA), zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, niekontrolowana lub objawowa arytmia przedsionkowa, jakakolwiek arytmia komorowa lub inne choroby serca o istotnym znaczeniu klinicznym.
7. Otrzymanie któregokolwiek z następujących leczenia chorób autoimmunologicznych:a) Stosowanie kortykosteroidów w dawkach terapeutycznych (zdefiniowanych jako prednizon lub jego ekwiwalent > 20 mg/dzień) w ciągu 7 dni przed leukaferezą;b) Stosowanie jakichkolwiek innych leków badawczych w chorobach autoimmunologicznych w ciągu 4 tygodni przed leukaferezą, z wyjątkiem przypadków, gdy lek był nieskuteczny lub choroba postępowała podczas leczenia badawczego, oraz co najmniej 3 okresy półtrwania minęły przed leukaferezą (w takich przypadkach dopuszcza się włączenie);c) Wcześniejsze otrzymanie terapii komórkami CAR-T lub innych terapii genetycznie modyfikowanymi komórkami T.
8. Wywiad krwawienia w stopniu ≥ 2 w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym lub długotrwałe ciągłe leczenie lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryna, heparyna drobnocząsteczkowa lub inhibitory czynnika Xa itp.).
9. Przeprowadzenie wymiany osocza, plazmaferezy, hemodializy lub podania dożylnej immunoglobuliny (IVIG) w ciągu 14 dni przed leukaferezą.
10. Stosowanie jakichkolwiek żywych szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym w ciągu 8 tygodni przed infuzją komórek CAR-T.
11. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
12. Znane zagrażające życiu reakcje alergiczne, reakcje nadwrażliwości lub nietolerancja na preparat komórek CAR-T lub jego składniki pomocnicze (w tym DMSO).
13. Słaba współpraca uczestnika badania według oceny badacza lub niechęć lub niemożność przestrzegania innych wymagań protokołu badania.