Uno studio clinico di fase I/II aperto, a braccio singolo, prospettico, multicentrico sulla sicurezza ed efficacia della terapia con cellule CAR-T CD19/BCMA per l'anemia emolitica autoimmune ad anticorpi caldi recidivante/refrattaria

Criteri di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni.
2. Soddisfare i criteri per l'anemia emolitica autoimmune da anticorpi caldi (wAIHA) recidivante/refrattaria, e il paziente deve aver ricevuto trattamento con almeno uno tra rituximab o ciclofosfamide.
3. Criteri per la diagnosi di anemia emolitica autoimmune da anticorpi caldi recidivante/refrattaria: Si riferisce all'anemia emolitica autoimmune da anticorpi caldi in cui il paziente ha una scarsa risposta ai trattamenti standard di prima e seconda linea o superiori (ad esempio, glucocorticoidi), o la malattia recidiva dopo un trattamento efficace, o il paziente richiede un trattamento continuo o ripetuto per controllare la malattia.
4. Durata della malattia superiore a 6 mesi, con attività o progressione della malattia persistente nonostante il trattamento convenzionale per ≥ 2 mesi, o recidiva dell'attività della malattia dopo la remissione della stessa. Definizione di trattamento convenzionale: Uso di glucocorticoidi più almeno uno dei seguenti immunomodulatori: ciclofosfamide, ciclosporina e agenti biologici (incluso rituximab, ecc.).
5. Nessuna infezione sistemica attiva (ad esempio, polmonite infettiva, tubercolosi polmonare) entro 2 settimane prima della leucaferesi.
6. Tempo di sopravvivenza previsto superiore a 3 mesi dalla data di firma del modulo di consenso informato.

7. Esame emocromocitometrico periferico che soddisfa contemporaneamente i seguenti requisiti: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/μL; emoglobina (HGB) ≥ 60 g/L; conta piastrinica (PLT) ≥ 30.000/μL.

   Funzioni epatica, renale, cardiopolmonare che soddisfano i seguenti requisiti:

   1. Creatinina ≤ 1,5 × limite superiore del normale (ULN);
   2. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%;
   3. Saturazione di ossigeno > 90%;
   4. Bilirubina totale ≤ 4 × ULN;
   5. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN.
8. Studi in pazienti con punteggio di stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
9. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile (definite come tutte le partecipanti di sesso femminile fisiologicamente in grado di rimanere incinte) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci da almeno 28 giorni prima dell'inizio della linfodeplezione fino a 2 anni dopo l'infusione di cellule CAR-T (incluso il periodo di trattamento dello studio con interruzioni di dose). I partecipanti di sesso maschile le cui partner sono in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi a barriera efficaci dall'inizio della linfodeplezione fino a 2 anni dopo l'infusione di cellule CAR-T, e non devono donare sperma o spermatozoi per l'intero periodo dello studio.
10. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un risultato negativo nel test sierico della beta-gonadotropina corionica umana (β-hCG) sia allo screening che entro 48 ore prima della prima dose del trattamento di linfodeplezione.
11. I partecipanti devono accettare volontariamente di partecipare a questo studio e firmare il modulo di consenso informato. Le popolazioni vulnerabili possono essere incluse nello studio. Se un partecipante allo studio non è in grado di leggere o firmare il modulo di consenso informato a causa di incapacità o altri motivi, il suo tutore legale deve agire come rappresentante per completare il processo di consenso informato e firmare il modulo. Se un partecipante allo studio non è in grado di leggere il modulo di consenso informato (ad esempio, partecipanti analfabeti), deve essere presente un testimone per osservare il processo di consenso informato e firmare il modulo.

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi concomitante di qualsiasi tipo di tumore, che viene considerato non idoneo per la partecipazione a questo studio dallo sperimentatore.
2. Una storia di malattie o alterazioni patologiche del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente significative causate da malattie non autoimmuni prima dello screening, inclusi ma non limitati a: accidente cerebrovascolare, aneurisma, epilessia, convulsioni/crisi, afasia, ictus, grave lesione cerebrale, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome organica cerebrale o psicosi.
3. Una storia di trapianto di organi maggiori (ad esempio, cuore, polmone, rene, fegato) o trapianto di cellule staminali ematopoietiche/midollo osseo.
4. Presenza di carenza di IgA allo screening (livello sierico di IgA < 10 mg/dL).

5. Presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni allo screening:

   1. Epatite attiva (risultati del test del DNA del virus dell'epatite B [HBV-DNA] o dell'RNA del virus dell'epatite C [HCV-RNA] superiori al limite inferiore di rilevamento);
   2. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) nota o infezione da sifilide.
6. Una storia di una qualsiasi delle seguenti malattie cardiovascolari entro 6 mesi prima dello screening: insufficienza cardiaca di Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), infarto del miocardio, angina pectoris instabile, aritmia atriale non controllata o sintomatica, qualsiasi aritmia ventricolare o altre malattie cardiache con significato clinico significativo.
7. Aver ricevuto uno qualsiasi dei seguenti trattamenti per malattie autoimmuni: a) Uso di corticosteroidi a dose terapeutica (definiti come prednisone o suo equivalente > 20 mg/giorno) entro 7 giorni prima della leucaferesi; b) Uso di qualsiasi altro farmaco sperimentale per malattie autoimmuni entro 4 settimane prima della leucaferesi, ad eccezione dei casi in cui il farmaco è stato inefficace o la malattia è progredita durante il trattamento sperimentale, e almeno 3 emivite sono trascorse prima della leucaferesi (in tali casi l'arruolamento è consentito); c) Precedente ricezione di terapia con cellule CAR-T o altre terapie con cellule T geneticamente modificate.
8. Una storia di sanguinamento di grado ≥ 2 entro 30 giorni prima dello screening, o trattamento continuo a lungo termine con farmaci anticoagulanti (ad esempio, warfarin, eparina a basso peso molecolare o inibitori del fattore Xa, ecc.).
9. Aver subito plasmaferesi, plasmaferesi, emodialisi o somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) entro 14 giorni prima della leucaferesi.
10. Uso di qualsiasi vaccino vivo per malattie infettive entro 8 settimane prima dell'infusione di cellule CAR-T.
11. Donne in gravidanza o allattamento.
12. Reazioni allergiche pericolose per la vita note, reazioni di ipersensibilità o intolleranza alla preparazione di cellule CAR-T o ai suoi eccipienti (incluso DMSO).
13. Scarsa compliance del partecipante allo studio come giudicato dallo sperimentatore, o mancanza di volontà o incapacità di rispettare altri requisiti del protocollo dello studio.