En åpen, enkeltarmet, prospektiv, multiklinisk, fase I/II klinisk studie om sikkerhet og effekt av CD19/BCMA CAR-T-celleterapi for tilbakevendende/refraktær varm antistoff autoimmun hemolytisk anemi

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år og ≤ 75 år.
2. Oppfylle kriteriene for tilbakefallende/refraktær varm antistoff-autoimmun hemolytisk anemi (wAIHA), og pasienten må ha fått behandling med minst ett av rituximab eller syklofosfamid.
3. Kriterier for diagnose av tilbakefallende/refraktær varm antistoff AIHA: Det refererer til varm antistoff AIHA der pasienten har dårlig respons på første- og andrelinje eller høyere standardbehandlinger (f.eks. glukokortikoider), eller sykdommen gjentar seg etter effektiv behandling, eller pasienten krever kontinuerlig eller gjentatt behandling for å kontrollere sykdommen.
4. Sykdomsvarighet på mer enn 6 måneder, med vedvarende sykdomsaktivitet eller progresjon til tross for å ha mottatt konvensjonell behandling i ≥ 2 måneder, eller tilbakefall av sykdomsaktivitet etter sykdomsremisjon.
   Definisjon av konvensjonell behandling: Bruk av glukokortikoider pluss minst en av følgende immunmodulatorer: syklofosfamid, syklosporin og biologiske midler (inkludert rituximab, etc.).
5. Ingen systemisk aktiv infeksjon (f.eks. infeksiøs lungebetennelse, lungetuberkulose) innen 2 uker før leukoferese.
6. Forventet overlevelsesstid på mer enn 3 måneder fra dato for signering av informert samtykkeerklæring.

7. Perifert blodrutine som oppfyller følgende krav samtidig: absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1000/μL; hemoglobin (HGB) ≥ 60 g/L; trombocyttall (PLT) ≥ 30 000/μL.

   Lever-, nyre-, hjerte- og lungerfunksjon som oppfyller følgende krav:

   1. Kreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN);
   2. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50%;
   3. Oksygenmetning > 90%;
   4. Total bilirubin ≤ 4 × ULN;
   5. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN.
8. Studier i pasienter med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatusscore på 0-2.
9. Kvinnelige studiedeltakere med barnepotensial (definert som alle kvinnelige deltakere som er fysiologisk i stand til å bli gravide) må samtykke til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder fra minst 28 dager før starten av lymfodepletering til 2 år etter CAR-T-celleinfusjon (inkludert perioden med studiebehandling med doseavbrudd).
   Mannlige deltakere hvis partnere har barnepotensial må samtykke til å bruke effektive barriereprevensionsmetoder fra starten av lymfodepletering til 2 år etter CAR-T-celleinfusjon, og må ikke donere sæd eller sperm gjennom hele studieperioden.
10. Kvinnelige studiedeltakere med barnepotensial må ha et negativt resultat i serum beta-human chorionic gonadotropin (β-hCG)-testing både ved screening og innen 48 timer før første dose av lymfodepleteringsbehandling.
11. Deltakere må frivillig samtykke til å delta i denne studien og signere informert samtykkeerklæring.
    Sårbare befolkningsgrupper kan inkluderes i studien.
    Hvis en studiedeltaker på grunn av uføre eller andre årsaker ikke kan lese eller signere informert samtykkeerklæring, må deres foresatte handle som fullmektig for å gjennomgå informert samtykkeprosessen og signere erklæringen.
    Hvis en studiedeltaker ikke kan lese informert samtykkeerklæring (f.eks. analfabeter), må et vitne være til stede for å observere informert samtykkeprosessen og signere erklæringen.

Eksklusjonskriterier:

1. Samtidig diagnose av enhver type tumor, som anses som uegnet for deltakelse i denne studien av forskeren.
2. En historie med klinisk signifikant sentralnervesystem (CNS) sykdom eller patologiske forandringer forårsaket av ikke-autoimmune sykdommer før screening, inkludert, men ikke begrenset til: cerebrovaskulær ulykke, aneurisme, epilepsi, kramper/anfall, afasi, slag, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sykdom, cerebellær sykdom, organisk hjernesyndrom eller psykose.
3. En historie med større organtransplantasjon (f.eks. hjerte, lunge, nyre, lever) eller hematopoietisk stamcelle/benmargstransplantasjon.
4. Tilstedeværelse av IgA-mangel ved screening (serum IgA-nivå < 10 mg/dL).

5. Tilstedeværelse av noen av følgende tilstander ved screening:

   1. Aktiv hepatitt (hepatitt B-virus deoksyribonukleinsyre [HBV-DNA] eller hepatitt C-virus ribonukleinsyre [HCV-RNA] testresultater over nedre deteksjonsgrense);
   2. Humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon, kjent ervervet immunsvikt-syndrom (AIDS), eller syfilisinfeksjon.
6. En historie med noen av følgende kardiovaskulære sykdommer innen 6 måneder før screening: New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertefeil, hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, ukontrollert eller symptomatisk atrieflimmer, enhver ventrikkelarytmi, eller andre hjertesykdommer med betydelig klinisk betydning.
7. Å ha mottatt noen av følgende behandlinger for autoimmune sykdommer:a) Bruk av terapeutisk-dose kortikosteroider (definert som prednison eller tilsvarende > 20 mg/dag) innen 7 dager før leukoferese;b) Bruk av andre undersøkelsesmidler for autoimmune sykdommer innen 4 uker før leukoferese, bortsett fra tilfeller der legemidlet var ineffektivt eller sykdommen progresjonerte under undersøkelsesbehandlingen, og minst 3 halveringstider har gått før leukoferese (innmelding er tillatt i slike tilfeller);c) Tidligere mottatt CAR-T-celleterapi eller annen genetisk modifisert T-celleterapi.
8. En historie med grad ≥ 2 blødning innen 30 dager før screening, eller langvarig kontinuerlig behandling med antikoagulantia (f.eks. warfarin, lavmolekylvekt heparin, eller faktor Xa-hemmere, etc.).
9. Å ha gjennomgått plasmautveksling, plasmaferese, hemodialyse, eller intravenøs immunglobulin (IVIG) administrering innen 14 dager før leukoferese.
10. Bruk av levende vaksiner for infeksjonssykdommer innen 8 uker før CAR-T-celleinfusjon.
11. Gravide eller ammende kvinner.
12. Kjente livstruende allergiske reaksjoner, overfølsomhetsreaksjoner, eller intoleranse til CAR-T-cellepreparatet eller dets hjelpestoffer (inkludert DMSO).
13. Dårlig overholdelse av studiedeltakeren som vurdert av forskeren, eller uvillighet eller manglende evne til å følge andre krav i studieforskningsprotokollen.