Eine offene, einarmige, prospektive, multizentrische, Phase-I/II-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit der CD19/BCMA CAR-T-Zelltherapie bei rezidivierter/refraktärer Warmantikörper-autoimmunhämolytischer Anämie

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre.
2. Erfüllung der Kriterien für rezidivierende/refraktäre warme Antikörper-autoimmunhämolytische Anämie (wAIHA), und der Patient muss mindestens eine Behandlung mit Rituximab oder Cyclophosphamid erhalten haben.
3. Kriterien für die Diagnose von rezidivierender/refraktärer warmer Antikörper-AIHA: Es bezieht sich auf warme Antikörper-AIHA, bei der der Patient ein schlechtes Ansprechen auf Erst- und Zweitlinien- oder höhere Standardtherapien (z. B. Glukokortikoide) zeigt, die Erkrankung nach wirksamer Behandlung erneut auftritt oder der Patient eine kontinuierliche oder wiederholte Behandlung zur Krankheitskontrolle benötigt.
4. Krankheitsdauer von mehr als 6 Monaten, mit anhaltender Krankheitsaktivität oder Progression trotz konventioneller Behandlung für ≥ 2 Monate oder Wiederauftreten der Krankheitsaktivität nach Krankheitsremission. Definition der konventionellen Behandlung: Einsatz von Glukokortikoiden plus mindestens einem der folgenden Immunmodulatoren: Cyclophosphamid, Cyclosporin und biologische Wirkstoffe (einschließlich Rituximab usw.).
5. Keine systemische aktive Infektion (z. B. infektiöse Pneumonie, Lungentuberkulose) innerhalb von 2 Wochen vor der Leukapherese.
6. Erwartete Überlebenszeit von mehr als 3 Monaten ab dem Datum der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.

7. Peripheres Blutbild erfüllt gleichzeitig folgende Anforderungen: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/μL; Hämoglobin (HGB) ≥ 60 g/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 30.000/μL.

   Leber-, Nieren-, Herz-Lungen-Funktionen erfüllen folgende Anforderungen:

   1. Kreatinin ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN);
   2. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %;
   3. Sauerstoffsättigung > 90 %;
   4. Gesamtbilirubin ≤ 4 × ULN;
   5. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN.
8. Studien bei Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Score von 0–2.
9. Weibliche Studienteilnehmerinnen mit gebärfähigem Potenzial (definiert als alle weiblichen Teilnehmerinnen, die physiologisch schwanger werden können) müssen der Verwendung hochwirksamer Kontrazeptivmethoden von mindestens 28 Tagen vor Beginn der Lymphodepletion bis 2 Jahre nach der CAR-T-Zell-Infusion zustimmen (einschließlich der Periode der Studienbehandlung mit Dosisunterbrechungen). Männliche Teilnehmer, deren Partner gebärfähiges Potenzial haben, müssen der Verwendung wirksamer Barrieren-Kontrazeptivmethoden vom Beginn der Lymphodepletion bis 2 Jahre nach der CAR-T-Zell-Infusion zustimmen und dürfen während der gesamten Studiendauer kein Sperma oder Spermien spenden.
10. Weibliche Studienteilnehmerinnen mit gebärfähigem Potenzial müssen sowohl beim Screening als auch innerhalb von 48 Stunden vor der ersten Dosis der Lymphodepletionsbehandlung ein negatives Ergebnis im Serum-Beta-humanes Choriongonadotropin (β-hCG)-Test haben.
11. Teilnehmer müssen freiwillig der Teilnahme an dieser Studie zustimmen und die Einwilligungserklärung unterzeichnen. Vulnerable Bevölkerungsgruppen können in die Studie eingeschlossen werden. Wenn ein Studienteilnehmer aufgrund von Unfähigkeit oder anderen Gründen nicht in der Lage ist, die Einwilligungserklärung zu lesen oder zu unterzeichnen, muss sein gesetzlicher Vormund als Stellvertreter den Einwilligungsprozess durchführen und die Formulare unterzeichnen. Wenn ein Studienteilnehmer nicht in der Lage ist, die Einwilligungserklärung zu lesen (z. B. Analphabeten), muss ein Zeuge anwesend sein, um den Einwilligungsprozess zu beobachten und die Formulare zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Begleitende Diagnose jeglicher Art von Tumor, die nach Einschätzung des Prüfers für eine Teilnahme an dieser Studie ungeeignet ist.
2. Eine Vorgeschichte klinisch signifikanter Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) oder pathologischer Veränderungen, die durch nicht-autoimmune Erkrankungen vor dem Screening verursacht wurden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: zerebrovaskulärer Unfall, Aneurysma, Epilepsie, Krämpfe/Anfälle, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom oder Psychose.
3. Eine Vorgeschichte von Major-Organ-Transplantationen (z. B. Herz, Lunge, Niere, Leber) oder hämatopoetischer Stammzell-/Knochenmarktransplantation.
4. Vorliegen eines IgA-Mangels beim Screening (Serum-IgA-Spiegel < 10 mg/dL).

5. Vorliegen einer der folgenden Bedingungen beim Screening:

   1. Aktive Hepatitis (Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure [HBV-DNA]- oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure [HCV-RNA]-Testergebnisse über der Nachweisgrenze);
   2. Humanes Immundefizienzvirus (HIV)-Infektion, bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS) oder Syphilis-Infektion.
6. Eine Vorgeschichte einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening: New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, unkontrollierte oder symptomatische Vorhofarrhythmie, jegliche ventrikuläre Arrhythmie oder andere Herzerkrankungen mit erheblicher klinischer Bedeutung.
7. Erhalt einer der folgenden Behandlungen für Autoimmunerkrankungen:a) Einsatz von therapeutischen Dosen Kortikosteroide (definiert als Prednison oder dessen Äquivalent > 20 mg/Tag) innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese;b) Einsatz anderer Prüfpräparate für Autoimmunerkrankungen innerhalb von 4 Wochen vor der Leukapherese, außer in Fällen, in denen das Medikament während der Prüfbehandlung unwirksam war oder die Erkrankung fortschritt und mindestens 3 Halbwertszeiten vor der Leukapherese vergangen sind (in solchen Fällen ist eine Einschreibung erlaubt);c) Vorheriger Erhalt von CAR-T-Zelltherapie oder anderen gentechnisch modifizierten T-Zelltherapien.
8. Eine Vorgeschichte von Grad ≥ 2 Blutungen innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder langfristige kontinuierliche Behandlung mit Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, niedermolekulares Heparin oder Faktor-Xa-Inhibitoren usw.).
9. Durchführung von Plasmaaustausch, Plasmapherese, Hämodialyse oder intravenöser Immunglobulin (IVIG)-Verabreichung innerhalb von 14 Tagen vor der Leukapherese.
10. Einsatz von Lebendimpfstoffen für Infektionskrankheiten innerhalb von 8 Wochen vor der CAR-T-Zellinfusion.
11. Schwangere oder stillende Frauen.
12. Bekannte lebensbedrohliche allergische Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen oder Unverträglichkeiten gegenüber der CAR-T-Zellzubereitung oder ihren Hilfsstoffen (einschließlich DMSO).
13. Schlechte Compliance des Studienteilnehmers nach Einschätzung des Prüfers oder Unwillen oder Unfähigkeit, anderen Anforderungen des Studienprotokolls zu entsprechen.