Een open-label, enkelarmige, prospectieve, multicenter, fase I/II klinische studie naar de veiligheid en werkzaamheid van CD19/BCMA CAR-T-celtherapie voor recidiverende/refractaire warmte-antilichaam auto-immuun hemolytische anemie

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar en ≤ 75 jaar.
2. Voldoen aan de criteria voor recidiverende/refractaire warmte-antilichaam auto-immuun hemolytische anemie (wAIHA), en de patiënt moet behandeling hebben gehad met ten minste één van rituximab of cyclofosfamide.
3. Criteria voor het diagnosticeren van recidiverende/refractaire warmte-antilichaam AIHA: Het verwijst naar warmte-antilichaam AIHA waarbij de patiënt een slechte respons heeft op eerstelijns- en tweedelijns- of hogere standaardbehandelingen (bijv. glucocorticoïden), of de ziekte terugkeert na effectieve behandeling, of de patiënt continue of herhaalde behandeling nodig heeft om de ziekte onder controle te houden.
4. Ziekte duur van meer dan 6 maanden, met aanhoudende ziekteactiviteit of progressie ondanks het ontvangen van conventionele behandeling voor ≥ 2 maanden, of terugkeer van ziekteactiviteit na remissie van de ziekte. Definitie van conventionele behandeling: Gebruik van glucocorticoïden plus ten minste één van de volgende immunomodulatoren: cyclofosfamide, ciclosporine en biologische middelen (inclusief rituximab, enz.).
5. Geen systemische actieve infectie (bijv. infectieuze pneumonie, longtuberculose) binnen 2 weken voor leukafersese.
6. Verwachte overlevingstijd van meer dan 3 maanden vanaf de datum van ondertekening van het geïnformeerd toestemmingsformulier.

7. Perifeer bloedbeeld voldoet gelijktijdig aan de volgende vereisten: absoluut neutrofielenaantal (ANC) ≥ 1000/μL; hemoglobine (HGB) ≥ 60 g/L; trombocytenaantal (PLT) ≥ 30.000/μL.

   Lever-, nier-, hart-longfuncties voldoen aan de volgende vereisten:

   1. Creatinine ≤ 1,5 × bovengrens normaal (ULN);
   2. Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 50%;
   3. Zuurstofsaturatie > 90%;
   4. Totaal bilirubine ≤ 4 × ULN;
   5. Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN.
8. Studies bij patiënten met een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus score van 0-2.
9. Vrouwelijke studiedeelnemers met kinderwens (gedefinieerd als alle vrouwelijke deelnemers die fysiologisch in staat zijn zwanger te worden) moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden vanaf ten minste 28 dagen voor de start van lymfodepletie tot 2 jaar na CAR-T-celinfusie (inclusief de periode van studiebehandeling met onderbrekingen). Mannelijke deelnemers wiens partners kinderwens hebben, moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve barrière-anticonceptiemethoden vanaf de start van lymfodepletie tot 2 jaar na CAR-T-celinfusie, en mogen gedurende de hele studieperiode geen sperma of zaad doneren.
10. Vrouwelijke studiedeelnemers met kinderwens moeten een negatief resultaat hebben in serum bèta-humaan choriongonadotrofine (β-hCG) testen zowel tijdens screening als binnen 48 uur voor de eerste dosis lymfodepletiebehandeling.
11. Deelnemers moeten vrijwillig instemmen met deelname aan deze studie en het geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen. Kwetsbare populaties kunnen worden opgenomen in de studie. Als een studiedeelnemer door onbekwaamheid of andere redenen niet in staat is het geïnformeerd toestemmingsformulier te lezen of te ondertekenen, moet hun wettelijke voogd optreden als gemachtigde om het geïnformeerd toestemmingsproces te doorlopen en het formulier te ondertekenen. Als een studiedeelnemer niet in staat is het geïnformeerd toestemmingsformulier te lezen (bijv. analfabete deelnemers), moet een getuige aanwezig zijn om het geïnformeerd toestemmingsproces te observeren en het formulier te ondertekenen.

Exclusiecriteria:

1. Gelijktijdige diagnose van enig type tumor, wat door de onderzoeker als ongeschikt wordt geacht voor deelname aan deze studie.
2. Een voorgeschiedenis van klinisch significante centrale zenuwstelsel (CZS) ziekten of pathologische veranderingen veroorzaakt door niet-auto-immuunziekten vóór screening, inclusief maar niet beperkt tot: cerebrovasculair accident, aneurysma, epilepsie, convulsies/toevallen, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, ziekte van Parkinson, cerebellair syndroom, organisch hersen syndroom, of psychose.
3. Een voorgeschiedenis van grote orgaantransplantatie (bijv. hart, long, nier, lever) of hematopoëtische stamcel/botmergtransplantatie.
4. Aanwezigheid van IgA-deficiëntie bij screening (serum IgA-niveau < 10 mg/dL).

5. Aanwezigheid van een van de volgende aandoeningen bij screening:

   1. Actieve hepatitis (hepatitis B-virus deoxyribonucleïnezuur [HBV-DNA] of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur [HCV-RNA] testresultaten boven de ondergrens van detectie);
   2. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) infectie, bekende verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS), of syfilisinfectie.
6. Een voorgeschiedenis van een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen binnen 6 maanden vóór screening: New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen, myocardinfarct, instabiele angina pectoris, ongecontroleerde of symptomatische atriale aritmie, enige ventriculaire aritmie, of andere hartaandoeningen met significante klinische betekenis.
7. Het hebben ontvangen van een van de volgende behandelingen voor auto-immuunziekten:a) Gebruik van therapeutische dosis corticosteroïden (gedefinieerd als prednison of equivalent > 20 mg/dag) binnen 7 dagen voor leukafersese;b) Gebruik van enige andere onderzoeksmedicijnen voor auto-immuunziekten binnen 4 weken voor leukafersese, behalve in gevallen waar het medicijn ineffectief was of de ziekte progressie vertoonde tijdens de onderzoeksbehandeling, en ten minste 3 halfwaardetijden zijn verstreken voor leukafersese (deelname is toegestaan in dergelijke gevallen);c) Eerdere ontvangst van CAR-T-celtherapie of andere genetisch gemodificeerde T-celtherapieën.
8. Een voorgeschiedenis van graad ≥ 2 bloeding binnen 30 dagen vóór screening, of langdurige continue behandeling met antistollingsmiddelen (bijv. warfarine, laagmoleculair gewicht heparine, of factor Xa-remmers, enz.).
9. Het hebben ondergaan van plasma-uitwisseling, plasmaferese, hemodialyse, of intraveneuze immunoglobuline (IVIG) toediening binnen 14 dagen voor leukafersese.
10. Gebruik van enige levende vaccins voor infectieziekten binnen 8 weken voor CAR-T-celinfusie.
11. Zwangere of lacterende vrouwen.
12. Bekende levensbedreigende allergische reacties, overgevoeligheidsreacties, of intolerantie voor de CAR-T-celbereiding of zijn hulpstoffen (inclusief DMSO).
13. Slechte therapietrouw van de studiedeelnemer zoals beoordeeld door de onderzoeker, of onwil of onvermogen om te voldoen aan andere vereisten van het studieprotocol.