Открытое, однорукое, проспективное, многоцентровое, клиническое исследование I/II фазы по безопасности и эффективности CD19/BCMA CAR-T клеточной терапии при рецидивирующей/рефрактерной тепловой аутоиммунной гемолитической анемии

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет и ≤ 75 лет.
2. Соответствие критериям рецидивирующей/рефрактерной тепловой аутоиммунной гемолитической анемии (wAIHA), и пациент должен был получать лечение по крайней мере одним из следующих препаратов: ритуксимаб или циклофосфамид.
3. Критерии диагностики рецидивирующей/рефрактерной тепловой аутоиммунной гемолитической анемии (AIHA): Это относится к тепловой аутоиммунной гемолитической анемии, при которой у пациента наблюдается плохой ответ на стандартное лечение первой и второй линии или выше (например, глюкокортикоиды), или заболевание рецидивирует после эффективного лечения, или пациент требует непрерывного или повторного лечения для контроля заболевания.
4. Длительность заболевания более 6 месяцев, с сохранением активности или прогрессированием заболевания, несмотря на получение стандартного лечения в течение ≥ 2 месяцев, или рецидив активности заболевания после ремиссии. Определение стандартного лечения: Использование глюкокортикоидов плюс по крайней мере одного из следующих иммуномодуляторов: циклофосфамид, циклоспорин и биологические препараты (включая ритуксимаб и др.).
5. Отсутствие системной активной инфекции (например, инфекционная пневмония, туберкулез легких) в течение 2 недель до лейкафереза.
6. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев с даты подписания информированного согласия.

7. Общий анализ периферической крови, одновременно соответствующий следующим требованиям: абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1000/мкл; гемоглобин (HGB) ≥ 60 г/л; количество тромбоцитов (PLT) ≥ 30 000/мкл.

   Печеночная, почечная, сердечно-легочная функции, соответствующие следующим требованиям:

   1. Креатинин ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН);
   2. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%;
   3. Насыщение кислородом > 90%;
   4. Общий билирубин ≤ 4 × ВГН;
   5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН.
8. Исследования у пациентов с показателем статуса активности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2.
9. Женщины-участницы исследования детородного потенциала (определяются как все женщины-участницы, физиологически способные к беременности) должны согласиться на использование высокоэффективных методов контрацепции, по крайней мере, за 28 дней до начала лимфодеплеции и до 2 лет после инфузии CAR-T-клеток (включая период прерывания дозирования в ходе исследования). Мужчины-участники, партнерши которых имеют детородный потенциал, должны согласиться на использование эффективных барьерных методов контрацепции с начала лимфодеплеции до 2 лет после инфузии CAR-T-клеток и не должны сдавать сперму или семя в течение всего периода исследования.
10. Женщины-участницы исследования детородного потенциала должны иметь отрицательный результат теста на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) как при скрининге, так и в течение 48 часов до первой дозы лечения лимфодеплецией.
11. Участники должны добровольно согласиться на участие в данном исследовании и подписать информированное согласие. Уязвимые группы населения могут быть включены в исследование. Если участник исследования не может прочитать или подписать информированное согласие из-за недееспособности или других причин, его законный опекун должен выступить в качестве представителя для прохождения процедуры информированного согласия и подписания формы. Если участник исследования не может прочитать информированное согласие (например, неграмотные участники), должен присутствовать свидетель для наблюдения за процедурой информированного согласия и подписания формы.

Критерии исключения:

1. Сопутствующий диагноз любого типа опухоли, который, по мнению исследователя, делает участие в данном исследовании неподходящим.
2. Анамнез клинически значимых заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) или патологических изменений, вызванных неаутоиммунными заболеваниями до скрининга, включая, но не ограничиваясь: цереброваскулярный инсульт, аневризма, эпилепсия, судороги/припадки, афазия, инсульт, тяжелая травма головного мозга, деменция, болезнь Паркинсона, заболевания мозжечка, органический мозговой синдром или психоз.
3. Анамнез трансплантации основных органов (например, сердца, легких, почек, печени) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток/костного мозга.
4. Наличие дефицита IgA при скрининге (уровень IgA в сыворотке < 10 мг/дл).

5. Наличие любого из следующих состояний при скрининге:

   1. Активный гепатит (результаты теста на дезоксирибонуклеиновую кислоту вируса гепатита B [HBV-ДНК] или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита C [HCV-РНК] выше нижнего предела обнаружения);
   2. Инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) или инфекция сифилиса.
6. Анамнез любого из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение 6 месяцев до скрининга: сердечная недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, неконтролируемая или симптоматическая предсердная аритмия, любая желудочковая аритмия или другие сердечные заболевания, имеющие значительное клиническое значение.
7. Получение любого из следующих методов лечения аутоиммунных заболеваний: a) Использование кортикостероидов в терапевтической дозе (определяется как преднизон или его эквивалент > 20 мг/день) в течение 7 дней до лейкафереза; b) Использование любых других исследуемых препаратов для аутоиммунных заболеваний в течение 4 недель до лейкафереза, за исключением случаев, когда препарат был неэффективен или заболевание прогрессировало во время исследуемого лечения, и до лейкафереза прошло не менее 3 периодов полувыведения (в таких случаях участие разрешено); c) Предыдущее получение терапии CAR-T-клетками или другими генетически модифицированными Т-клеточными терапиями.
8. Анамнез кровотечения степени ≥ 2 в течение 30 дней до скрининга, или длительное непрерывное лечение антикоагулянтами (например, варфарин, низкомолекулярный гепарин или ингибиторы фактора Xa и т.д.).
9. Проведение плазмафереза, плазмафереза, гемодиализа или внутривенного введения иммуноглобулина (ВВИГ) в течение 14 дней до лейкафереза.
10. Использование любых живых вакцин против инфекционных заболеваний в течение 8 недель до инфузии CAR-T-клеток.
11. Беременные или кормящие женщины.
12. Известные угрожающие жизни аллергические реакции, реакции гиперчувствительности или непереносимость к препарату CAR-T-клеток или его вспомогательным веществам (включая ДМСО).
13. Плохая приверженность участника исследования, по мнению исследователя, или нежелание или неспособность соблюдать другие требования протокола исследования.