En åben, énarmet, prospektiv, multicenter fase I/II klinisk undersøgelse af sikkerhed og effekt af CD19/BCMA CAR-T-celleterapi til tilbagevendende/refraktær varm antistof-autoimmun hæmolytisk anæmi

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år og ≤ 75 år.
2. Opfylder kriterierne for tilbagevendende/refraktær varm antistof autoimmun hæmolytisk anæmi (wAIHA), og patienten skal have modtaget behandling med mindst én af rituximab eller cyclophosphamid.
3. Kriterier for diagnostisering af tilbagevendende/refraktær varm antistof AIHA: Det refererer til varm antistof AIHA, hvor patienten har dårlig respons på første- og andenlinje eller derover standardbehandlinger (f.eks. glukokortikoider), eller sygdommen recidiverer efter effektiv behandling, eller patienten kræver kontinuerlig eller gentagen behandling for at kontrollere sygdommen.
4. Sygdomsvarighed på mere end 6 måneder, med vedvarende sygdomsaktivitet eller progression på trods af at have modtaget konventionel behandling i ≥ 2 måneder, eller recidiv af sygdomsaktivitet efter sygdomsremission. Definition af konventionel behandling: Anvendelse af glukokortikoider plus mindst én af følgende immunmodulatorer: cyclophosphamid, cyclosporin og biologiske agenser (inklusive rituximab osv.).
5. Ingen systemisk aktiv infektion (f.eks. infektionspneumoni, lungetuberkulose) inden for 2 uger før leukafærese.
6. Forventet overlevelsetid på mere end 3 måneder fra datoen for underskrivelse af informeret samtykkeerklæring.

7. Perifer blodrutine, der samtidig opfylder følgende krav: absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000/µL; hæmoglobin (HGB) ≥ 60 g/L; trombocytantal (PLT) ≥ 30.000/µL.

   Hepatisk, renal, kardiopulmonal funktion, der opfylder følgende krav:

   1. Kreatinin ≤ 1,5 × øvre grænseværdi for normal (ULN);
   2. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%;
   3. Iltsaturation > 90%;
   4. Total bilirubin ≤ 4 × ULN;
   5. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN.
8. Studier hos patienter med en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score på 0-2.
9. Kvindelige studiedeltagere med barnalderpotentiale (defineret som alle kvindelige deltagere, der fysiologisk er i stand til at blive gravide) skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder fra mindst 28 dage før start af lymfodepletion indtil 2 år efter CAR-T-celleinfusion (inklusive perioden med studiebehandling med dosisafbrydelser). Mandlige deltagere, hvis partnere har barnalderpotentiale, skal acceptere at bruge effektive barrierepræventionsmetoder fra starten af lymfodepletion indtil 2 år efter CAR-T-celleinfusion og må ikke donere sæd eller sperm i hele studieperioden.
10. Kvindelige studiedeltagere med barnalderpotentiale skal have et negativt resultat i serum beta-human choriongonadotropin (β-hCG) testning både ved screening og inden for 48 timer før første dosis af lymfodepletionsbehandling.
11. Deltagere skal frivilligt acceptere at deltage i dette studie og underskrive den informerede samtykkeerklæring. Sårbare befolkningsgrupper kan inkluderes i studiet. Hvis en studiedeltager ikke kan læse eller underskrive den informerede samtykkeerklæring på grund af manglende evne eller andre årsager, skal deres juridiske værge fungere som fuldmægtig for at gennemgå den informerede samtykkeproces og underskrive erklæringen. Hvis en studiedeltager ikke kan læse den informerede samtykkeerklæring (f.eks. analfabeter), skal et vidne være til stede for at observere den informerede samtykkeproces og underskrive erklæringen.

Eksklusionskriterier:

1. Samtidig diagnose af enhver type tumor, som vurderes uegnet til deltagelse i dette studie af undersøgeren.
2. En historie med klinisk signifikant centralnervesystem (CNS) sygdomme eller patologiske forandringer forårsaget af ikke-autoimmune sygdomme før screening, inklusive men ikke begrænset til: cerebrovaskulær ulykke, aneurisme, epilepsi, kramper/anfald, afasi, slagtilfælde, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom, cerebellær sygdom, organisk hjernesyndrom eller psykose.
3. En historie med større organtransplantation (f.eks. hjerte, lunge, nyre, lever) eller hæmatopoietisk stamcelle/knoglemarvstransplantation.
4. Tilstedeværelse af IgA-mangel ved screening (serum IgA-niveau < 10 mg/dL).

5. Tilstedeværelse af en af følgende tilstande ved screening:

   1. Aktiv hepatitis (hepatitis B virus deoxyribonukleinsyre [HBV-DNA] eller hepatitis C virus ribonukleinsyre [HCV-RNA] testresultater over detektionsgrænsen);
   2. Human immundefektvirus (HIV) infektion, kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) eller syfilisinfektion.
6. En historie med en af følgende kardiovaskulære sygdomme inden for 6 måneder før screening: New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, ukontrolleret eller symptomatisk atrieflimren, enhver ventrikulær arytmi eller andre hjertesygdomme med betydelig klinisk signifikans.
7. At have modtaget en af følgende behandlinger for autoimmune sygdomme:a) Brug af terapeutisk-dosis kortikosteroider (defineret som prednison eller dens ækvivalent > 20 mg/dag) inden for 7 dage før leukafærese;b) Brug af andre undersøgelseslægemidler for autoimmune sygdomme inden for 4 uger før leukafærese, undtagen i tilfælde, hvor lægemidlet var ineffektivt eller sygdommen progressede under undersøgelsesbehandlingen, og mindst 3 halveringstider er gået før leukafærese (indskrivning er tilladt i sådanne tilfælde);c) Tidligere modtagelse af CAR-T-celleterapi eller andre genetisk modificerede T-celleterapier.
8. En historie med grad ≥ 2 blødning inden for 30 dage før screening, eller langvarig kontinuerlig behandling med antikoagulantia (f.eks. warfarin, lavmolekylært heparin eller faktor Xa-hæmmere osv.).
9. At have gennemgået plasmaudskiftning, plasmafærese, hæmodialyse eller intravenøs immunglobulin (IVIG) administration inden for 14 dage før leukafærese.
10. Brug af enhver levende vaccine for infektionssygdomme inden for 8 uger før CAR-T-celleinfusion.
11. Gravide eller ammende kvinder.
12. Kendt livstruende allergiske reaktioner, overfølsomhedsreaktioner eller intolerance over for CAR-T-cellepræparatet eller dets hjælpestoffer (inklusive DMSO).
13. Dårlig compliance fra studiedeltageren som vurderet af undersøgeren, eller uvillighed eller manglende evne til at overholde andre krav i studieforskningsprotokollen.