Otevřená, jednoramenná, prospektivní, multicentrická klinická studie fáze I/II o bezpečnosti a účinnosti CD19/BCMA CAR-T buněčné terapie pro relabující/refrakterní teplou protilátkovou autoimunitní hemolytickou anémii

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let a ≤ 75 let.
2. Splňování kritérií pro relabující/refrakterní teplou protilátkovou autoimunitní hemolytickou anémii (wAIHA) a pacient musí být léčen alespoň jedním z následujících léků: rituximab nebo cyklofosfamid.
3. Kritéria pro diagnostiku relabující/refrakterní teplé protilátkové AIHA: Jedná se o teplou protilátkovou AIHA, u které pacient špatně reaguje na léčbu první a druhé linie nebo vyšší standardní léčbu (např. glukokortikoidy), nebo se onemocnění opakuje po účinné léčbě, nebo pacient vyžaduje kontinuální nebo opakovanou léčbu ke kontrole onemocnění.
4. Doba trvání onemocnění více než 6 měsíců, s přetrvávající aktivitou nebo progresí onemocnění navzdory konvenční léčbě po dobu ≥ 2 měsíců, nebo recidiva aktivity onemocnění po remisi onemocnění. Definice konvenční léčby: Použití glukokortikoidů plus alespoň jednoho z následujících imunomodulátorů: cyklofosfamid, cyklosporin a biologické látky (včetně rituximabu atd.).
5. Žádná systémová aktivní infekce (např. infekční pneumonie, plicní tuberkulóza) do 2 týdnů před leukaferezí.
6. Očekávaná doba přežití více než 3 měsíce od data podepsání informovaného souhlasu.

7. Rutinní vyšetření periferní krve splňující současně následující požadavky: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/μL; hemoglobin (HGB) ≥ 60 g/L; počet krevních destiček (PLT) ≥ 30 000/μL.

   Funkce jater, ledvin, srdce a plic splňující následující požadavky:

   1. Kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN);
   2. Leuková ejekční frakce (LVEF) ≥ 50 %;
   3. Saturovanost kyslíkem > 90 %;
   4. Celkový bilirubin ≤ 4 × ULN;
   5. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN.
8. Studie u pacientů s výkonnostním stavem podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skóre 0–2.
9. Ženské účastnice studie s reprodukčním potenciálem (definováno jako všechny ženské účastnice, které jsou fyziologicky schopné otěhotnět) musí souhlasit s použitím vysoce účinných antikoncepčních metod od alespoň 28 dnů před zahájením lymfodeplece až do 2 let po infuzi CAR-T buněk (včetně období přerušení dávkování studie). Mužští účastníci, jejichž partneři mají reprodukční potenciál, musí souhlasit s použitím účinných bariérových antikoncepčních metod od zahájení lymfodeplece až do 2 let po infuzi CAR-T buněk a nesmí darovat semeno nebo spermie po celou dobu studie.
10. Ženské účastnice studie s reprodukčním potenciálem musí mít negativní výsledek testování beta-lidského choriového gonadotropinu (β-hCG) v séru jak při screeningu, tak do 48 hodin před první dávkou lymfodepleční léčby.
11. Účastníci musí dobrovolně souhlasit s účastí v této studii a podepsat informovaný souhlas. Zranitelné populace mohou být do studie zařazeny. Pokud účastník studie není schopen číst nebo podepsat informovaný souhlas z důvodu neschopnosti nebo jiných důvodů, musí jeho zákonný zástupce jednat jako zástupce a projít procesem informovaného souhlasu a podepsat formulář. Pokud účastník studie není schopen přečíst informovaný souhlas (např. negramotní účastníci), musí být přítomen svědek, který bude pozorovat proces informovaného souhlasu a podepíše formulář.

Kritéria pro vyloučení:

1. Současná diagnóza jakéhokoli typu nádoru, který je podle posouzení výzkumníka nevhodný pro účast v této studii.
2. Anamnéza klinicky významných onemocnění centrálního nervového systému (CNS) nebo patologických změn způsobených neautoimunitními onemocněními před screeningem, včetně, ale neomezující se na: cerebrovaskulární příhoda, aneuryzma, epilepsie, křeče/záchvaty, afázie, cévní mozková příhoda, těžké poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, onemocnění mozečku, organický mozkový syndrom nebo psychóza.
3. Anamnéza transplantace hlavních orgánů (např. srdce, plic, ledvin, jater) nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk/kostní dřeně.
4. Přítomnost deficitu IgA při screeningu (hladina IgA v séru < 10 mg/dL).

5. Přítomnost kteréhokoli z následujících stavů při screeningu:

   1. Aktivní hepatitida (virus hepatitidy B deoxyribonukleová kyselina [HBV-DNA] nebo virus hepatitidy C ribonukleová kyselina [HCV-RNA] výsledky testů nad dolní mezí detekce);
   2. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV), známý syndrom získané imunodeficience (AIDS) nebo infekce syfilis.
6. Anamnéza kterékoli z následujících kardiovaskulárních onemocnění do 6 měsíců před screeningem: srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná nebo symptomatická atriální arytmie, jakákoli ventrikulární arytmie nebo jiná srdeční onemocnění s významným klinickým významem.
7. Přijetí kteréhokoli z následujících léčebných postupů pro autoimunitní onemocnění:a) Použití kortikosteroidů v terapeutické dávce (definováno jako prednison nebo jeho ekvivalent > 20 mg/den) do 7 dnů před leukaferezí;b) Použití jakýchkoli dalších experimentálních léků pro autoimunitní onemocnění do 4 týdnů před leukaferezí, s výjimkou případů, kdy byl lék neúčinný nebo onemocnění během experimentální léčby progreduje, a před leukaferezí uplynulo alespoň 3 poločasy (v takových případech je zařazení povoleno);c) Předchozí přijetí terapie CAR-T buňkami nebo jiných geneticky modifikovaných T-buněčných terapií.
8. Anamnéza krvácení stupně ≥ 2 do 30 dnů před screeningem, nebo dlouhodobá kontinuální léčba antikoagulačními léky (např. warfarin, nízkomolekulární heparin nebo inhibitory faktoru Xa atd.).
9. Podstoupení plazmaferézy, plazmaferézy, hemodialýzy nebo podání intravenózního imunoglobulinu (IVIG) do 14 dnů před leukaferezí.
10. Použití jakýchkoli živých vakcín proti infekčním onemocněním do 8 týdnů před infuzí CAR-T buněk.
11. Těhotné nebo kojící ženy.
12. Známé život ohrožující alergické reakce, přecitlivělost nebo intolerance na přípravek CAR-T buněk nebo jeho pomocné látky (včetně DMSO).
13. Špatná compliance účastníka studie podle posouzení výzkumníka, nebo neochota nebo neschopnost dodržovat další požadavky studie.