Um Estudo Clínico Aberto, de Braço Único, Prospectivo, Multicêntrico, de Fase I/II sobre a Segurança e Eficácia da Terapia com Células CAR-T CD19/BCMA para Anemia Hemolítica Autoimune por Anticorpos Quentes Recidivante/Refratária

Critérios de Inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos e ≤ 75 anos.
2. Preencher os critérios para anemia hemolítica autoimune por anticorpos quentes recidivante/refratária (wAIHA), e o doente deve ter recebido tratamento com pelo menos um dos seguintes: rituximab ou ciclofosfamida.
3. Critérios para diagnóstico de anemia hemolítica autoimune por anticorpos quentes recidivante/refratária: Refere-se à anemia hemolítica autoimune por anticorpos quentes em que o doente tem uma resposta inadequada aos tratamentos padrão de primeira e segunda linha ou superiores (por exemplo, glicocorticoides), ou a doença recidiva após tratamento eficaz, ou o doente necessita de tratamento contínuo ou repetido para controlar a doença.
4. Duração da doença superior a 6 meses, com atividade ou progressão da doença persistente apesar de receber tratamento convencional durante ≥ 2 meses, ou recidiva da atividade da doença após remissão da doença. Definição de tratamento convencional: Utilização de glicocorticoides mais pelo menos um dos seguintes imunomoduladores: ciclofosfamida, ciclosporina e agentes biológicos (incluindo rituximab, etc.).
5. Sem infeção sistémica ativa (por exemplo, pneumonia infeciosa, tuberculose pulmonar) nas 2 semanas anteriores à leucaférese.
6. Tempo de sobrevida esperado superior a 3 meses a partir da data de assinatura do formulário de consentimento informado.

7. Hemograma periférico que cumpra simultaneamente os seguintes requisitos: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/μL; hemoglobina (HGB) ≥ 60 g/L; contagem de plaquetas (PLT) ≥ 30.000/μL.

   Funções hepática, renal, cardíaca e pulmonar que cumpram os seguintes requisitos:

   1. Creatinina ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN);
   2. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%;
   3. Saturação de oxigénio > 90%;
   4. Bilirrubina total ≤ 4 × LSN;
   5. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN.
8. Estudos em doentes com um estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
9. Participantes do sexo feminino em idade fértil (definidas como todas as participantes do sexo feminino que são fisiologicamente capazes de engravidar) devem concordar em utilizar métodos contracetivos altamente eficazes desde pelo menos 28 dias antes do início da linfodepleção até 2 anos após a infusão de células CAR-T (incluindo o período de tratamento do estudo com interrupções de dose). Participantes do sexo masculino cujas parceiras são em idade fértil devem concordar em utilizar métodos contracetivos de barreira eficazes desde o início da linfodepleção até 2 anos após a infusão de células CAR-T, e não devem doar sémen ou esperma durante todo o período do estudo.
10. Participantes do estudo do sexo feminino em idade fértil devem ter um resultado negativo no teste de beta-gonadotrofina coriónica humana (β-hCG) sérica tanto no rastreio como nas 48 horas anteriores à primeira dose do tratamento de linfodepleção.
11. Os participantes devem concordar voluntariamente em participar neste estudo e assinar o formulário de consentimento informado. Populações vulneráveis podem ser incluídas no estudo. Se um participante do estudo for incapaz de ler ou assinar o formulário de consentimento informado devido a incapacidade ou outras razões, o seu tutor legal deve atuar como representante para realizar o processo de consentimento informado e assinar o formulário. Se um participante do estudo for incapaz de ler o formulário de consentimento informado (por exemplo, participantes analfabetos), deve estar presente uma testemunha para observar o processo de consentimento informado e assinar o formulário.

Critérios de Exclusão:

1. Diagnóstico concomitante de qualquer tipo de tumor, que seja considerado inadequado para participação neste estudo pelo investigador.
2. História de doenças ou alterações patológicas do sistema nervoso central (SNC) clinicamente significativas causadas por doenças não autoimunes antes do rastreio, incluindo, mas não limitado a: acidente vascular cerebral, aneurisma, epilepsia, convulsões/ataques, afasia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome orgânica cerebral ou psicose.
3. História de transplante de órgão maior (por exemplo, coração, pulmão, rim, fígado) ou transplante de células estaminais hematopoiéticas/medula óssea.
4. Presença de deficiência de IgA no rastreio (nível sérico de IgA < 10 mg/dL).

5. Presença de qualquer uma das seguintes condições no rastreio:

   1. Hepatite ativa (resultados do teste de ácido desoxirribonucleico do vírus da hepatite B [HBV-DNA] ou ácido ribonucleico do vírus da hepatite C [HCV-RNA] acima do limite inferior de deteção);
   2. Infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH), síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) conhecida ou infeção por sífilis.
6. História de qualquer uma das seguintes doenças cardiovasculares nos 6 meses anteriores ao rastreio: insuficiência cardíaca da Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), enfarte do miocárdio, angina de peito instável, arritmia auricular não controlada ou sintomática, qualquer arritmia ventricular, ou outras doenças cardíacas com significado clínico significativo.
7. Ter recebido qualquer um dos seguintes tratamentos para doenças autoimunes: a) Utilização de corticosteroides em dose terapêutica (definida como prednisona ou seu equivalente > 20 mg/dia) nos 7 dias anteriores à leucaférese; b) Utilização de quaisquer outros medicamentos experimentais para doenças autoimunes nas 4 semanas anteriores à leucaférese, exceto nos casos em que o medicamento foi ineficaz ou a doença progrediu durante o tratamento experimental, e pelo menos 3 meias-vidas tenham passado antes da leucaférese (nestes casos, a inscrição é permitida); c) Recebimento prévio de terapia com células CAR-T ou outras terapias com células T geneticamente modificadas.
8. História de hemorragia de grau ≥ 2 nos 30 dias anteriores ao rastreio, ou tratamento contínuo prolongado com fármacos anticoagulantes (por exemplo, varfarina, heparina de baixo peso molecular ou inibidores do fator Xa, etc.).
9. Ter sido submetido a plasmaférese, plasmaférese, hemodiálise ou administração de imunoglobulina intravenosa (IVIG) nos 14 dias anteriores à leucaférese.
10. Utilização de quaisquer vacinas vivas para doenças infeciosas nas 8 semanas anteriores à infusão de células CAR-T.
11. Mulheres grávidas ou a amamentar.
12. Reações alérgicas potencialmente fatais conhecidas, reações de hipersensibilidade ou intolerância à preparação de células CAR-T ou aos seus excipientes (incluindo DMSO).
13. Má adesão do participante do estudo, conforme julgado pelo investigador, ou falta de vontade ou incapacidade de cumprir outros requisitos do protocolo do estudo.