L'effet de la lipoprotéine (a) sur la rigidité artérielle, la fonction endothéliale et la déformation myocardique (Lpa_endo)

1. Introduction La lipoprotéine(a), ou Lp(a), est un type de lipoprotéine structurellement similaire au LDL (lipoprotéine de basse densité) mais portant une protéine supplémentaire appelée apolipoprotéine(a). Des données récentes établissent la Lp(a) comme un facteur de risque prédisposant aux maladies cardiovasculaires, telles que la maladie coronarienne, l'accident vasculaire cérébral et la sténose de la valve aortique. Des taux élevés de Lp(a) contribuent à ces conditions en favorisant l'athérosclérose. Ses niveaux sont principalement déterminés génétiquement, avec une influence minime de l'alimentation et du mode de vie. Cela en fait un facteur important pour évaluer le risque cardiovasculaire, en particulier chez les personnes ayant des antécédents familiaux de maladie coronarienne ou chez les patients qui présentent des problèmes cardiovasculaires précoces malgré des niveaux lipidiques normaux.

   Bien que les niveaux de Lp(a) puissent varier considérablement, le seuil généralement accepté pour un risque cardiovasculaire accru est de 50 mg/dL (ou 125 nmol/L). Les personnes dont les niveaux dépassent cette limite présentent un risque plus élevé d'événements cardiovasculaires. On estime que 20 à 30 % de la population générale a des niveaux élevés de Lp(a), ce qui en fait un facteur de risque courant. Actuellement, il n'existe pas de traitements largement disponibles ciblant spécifiquement les niveaux de Lp(a), bien que les inhibiteurs de PCSK9 et l'inclisiran aient montré des résultats prometteurs dans des essais cliniques.

2. Objectif de l'étude Il existe actuellement une documentation bibliographique insuffisante concernant l'effet de la Lp(a) sur la rigidité artérielle, la fonction endothéliale et la déformation de l'oreillette gauche et du ventricule gauche.

   L'objectif principal de cette étude est d'étudier l'effet des niveaux de Lp(a) sur la rigidité artérielle, la fonction endothéliale et la déformation auriculaire gauche (AG) et ventriculaire gauche (VG) sur une période de suivi de 6 mois.

   Secondairement, l'étude investiguera :

   • a) L'incidence des événements cardiovasculaires majeurs indésirables (MACE), incluant le décès cardiovasculaire, l'infarctus aigu du myocarde et l'accident vasculaire cérébral aigu.
   • b) La corrélation entre l'incidence des MACE et les paramètres de rigidité artérielle, de fonction endothéliale et de déformation AG/VG.
   • c) Les niveaux des marqueurs de charge oxydative.
3. Matériels et Méthodes

Cette étude observationnelle inclura des adultes âgés de 18 à 75 ans (quel que soit le sexe) consultant les cliniques externes de la 2ème Clinique Universitaire de Cardiologie de l'Hôpital Général "Attikon". Tous les participants signeront un formulaire de consentement. Un historique médical complet, un examen clinique et un prélèvement sanguin seront réalisés pour déterminer les niveaux de Cholestérol Total, LDL-C, HDL-C, triglycérides et Lp(a) à chaque visite. Les participants seront divisés en trois groupes :

• Groupe A : Lp(a) ≥50 mg/dL avec Cholestérol Total <200 mg/dL
• Groupe B : Lp(a) <50 mg/dL avec Cholestérol Total >200 mg/dL
• Groupe C (Témoin) : Lp(a) <50 mg/dL avec Cholestérol Total <200 mg/dL Les critères d'exclusion comprennent : 1. Antécédent de maladie auto-immune/autoinflammatoire, 2. Cardiopathie valvulaire sévère, 3. Maladie rénale chronique sévère (DFGe <60 ml/min/1,73 m²), 4. Grossesse en cours et 5. Insuffisance hépatique sévère.

Dans chaque groupe, on anticipe n ≥ 100 participants.

Les mesures suivantes seront réalisées pour chaque groupe au départ, puis 6 et 12 mois après l'inclusion :

• Rigidité Artérielle : Détermination de la vitesse de l'onde de pouls carotidienne-fémorale (cf-PWV) à l'aide de l'appareil Complior SP et analyse de l'onde de pouls sur 24 heures avec l'appareil Mobil-O-Graph. La vitesse de l'onde de pouls est la référence pour l'évaluation de la rigidité artérielle [21,22]. Les investigateurs utiliseront deux capteurs de pression non invasifs pour enregistrer les ondes carotidienne et fémorale. Les investigateurs mesureront la distance entre les deux sites artériels avec un mètre ruban. La PWV est calculée en divisant la distance par le temps de transit entre les ondes (m/s). Les corrections appropriées de la PWV ont été appliquées, après multiplication des valeurs de sortie PWV par défaut par 0,8 [22]. La pression artérielle systolique centrale (PASC, mmHg) et la pression artérielle diastolique centrale (PADC, mmHg) seront mesurées à l'aide du Complior.
• Fonction Endothéliale : Les investigateurs mesureront la région de bordure perfusée (PBR) des microvaisseaux artériels sublinguaux (allant de 4 à 25 µm) en utilisant l'imagerie Sidestream Darkfield (SDF) (Microscan, Glycocheck, Microvascular Health Solutions Inc., Salt Lake City, Utah, États-Unis) [18]. Cette technique permet l'évaluation du glycocalyx endothélial, en utilisant une méthode non invasive. La PBR est la couche pauvre en cellules, résultant de la séparation de phase entre les globules rouges circulants et le plasma à la surface de la lumière du microvaisseau. La PBR inclut la partie la plus luminale du glycocalyx qui permet la pénétration cellulaire. Ainsi, une PBR accrue correspond à une pénétration plus profonde des érythrocytes dans le glycocalyx, indiquant une perte des propriétés de barrière du glycocalyx et est un marqueur d'une réduction de l'épaisseur du glycocalyx. La mesure de l'épaisseur du glycocalyx endothélial par imagerie SDF est facile à réaliser (durée de 3 minutes) et n'est pas biaisée par les compétences de l'opérateur. De plus, elle a une méthodologie standardisée, fournit des mesures sur de multiples sites d'échantillonnage (>3 000 segments vasculaires de la microvascularisation sublinguale), a une très bonne reproductibilité et est donc proposée comme une méthode valide pour évaluer l'intégrité endothéliale par le Groupe de Travail sur la Circulation Périphérique de la Société Européenne de Cardiologie. Les mesures PBR sont indépendantes du remplissage des segments vasculaires par les GR (hématocrite), car le logiciel n'inclut que les segments vasculaires ayant un pourcentage de remplissage supérieur à 50 % [9,18]. Ainsi, les segments vasculaires ne sont sélectionnés que lorsqu'au moins 11 des 21 marqueurs de ligne ont un signal positif pour la présence d'un érythrocyte. Par conséquent, les valeurs PBR sont indépendantes de l'hématocrite, reflétant un glycocalyx endommagé plus accessible aux érythrocytes circulants.
• Déformation Cardiaque : Chez tous les participants, les investigateurs mesureront la déformation systolique longitudinale à partir d'acquisitions bidimensionnelles standard (2D) (fréquence d'images : 70-80/seconde) à l'aide d'un logiciel dédié (EchoPac 206, GE Healthcare). La déformation longitudinale globale (GLS) est calculée en utilisant le modèle à 17 segments du VG imagé à partir des vues apicales des cavités (vues 4, 2 et 3 cavités). Les déformations myocardiques aux segments basal, médio-ventriculaire et apical ont été moyennées pour obtenir la GLS. Toutes les variables représentent la valeur moyenne des mesures prises sur trois cycles cardiaques consécutifs. La variabilité inter- et intra-observateur de la GLS était respectivement de 8 % et 5 %. La fonction AG sera évaluée en utilisant l'imagerie de déformation par suivi de speckle échographique transthoracique. Un algorithme de suivi de speckle a été appliqué au myocarde de l'AG dans les vues apicales 4 et 2 cavités. La largeur de la région d'intérêt a été ajustée à l'épaisseur de la paroi de l'AG, et le cycle cardiaque a été délimité en indiquant le début du QRS. La déformation de réservoir de l'AG, une mesure de la compliance de l'AG, a été mesurée comme la déformation longitudinale maximale (moyenne de tous les 12 segments dans les vues apicales 4 et 2 cavités) pendant la systole ventriculaire, en prenant le début du QRS comme point de référence. Après avoir défini par M-mode anatomique l'ouverture et la fermeture des valves mitrale et aortique ainsi que la contraction auriculaire, la déformation longitudinale de l'AG, obtenue par déformation 2D, sera mesurée dans les trois phases auriculaires (réservoir, conduit et contraction auriculaire) comme suit : la période de réservoir a été définie comme l'intervalle entre la fermeture de la valve mitrale et l'ouverture de la valve mitrale, la période de conduit comme l'intervalle entre l'ouverture de la valve mitrale et le début de la contraction auriculaire, évalué par M-mode anatomique, et la période contractile comme l'intervalle entre le début de la contraction auriculaire, évalué par M-mode anatomique, et la fermeture de la valve mitrale. Par la suite, la déformation auriculaire de chaque période a été calculée en mesurant la différence respective de déformation (valeurs à la fin moins valeurs au début).
• Charge Oxydative : Détermination des niveaux de malondialdéhyde (MDA) et de protéines carbonyle (PC) comme marqueurs de stress oxydatif. Le MDA sera estimé par spectrophotométrie avec un kit commercial (Oxford Biomedical Research, Rochester Hills, MI) de dosage colorimétrique pour la peroxydation lipidique (plage de mesure, 1-20 nmol/L). Pour la détermination des PC (nmol/mL), les investigateurs ont utilisé l'évaluation spectrophotométrique des dérivés 2,4-dinitrophénylhydrazine des PC.
• Analyse Statistique : L'analyse statistique sera réalisée en utilisant SPSS version 29 (IBM SPSS Statistics, Inc., Chicago, IL). Toutes les variables continues seront présentées comme moyenne ± écart-type si elles sont distribuées normalement, comme indiqué par les tests de normalité de Kolmogorov-Smirnov et Shapiro-Wilk. En cas de distribution non normale, une transformation en rangs sera effectuée. Les variables nominales sont présentées en pourcentages. L'analyse de corrélation sera réalisée via les tests de corrélation de Spearman ou de Pearson, en fonction de la distribution des données. Les variables catégorielles sont analysées via des tests du Chi carré ou des tests exacts de Fisher, selon le cas. L'ANOVA pour mesures répétées sera utilisée pour (1) les mesures des paramètres susmentionnés au début, à 6 et à 12 mois (considéré comme un facteur intra-sujet) et (2) également les différences entre les différents groupes, comme facteur inter-sujet. Les comparaisons post-hoc seront réalisées avec la correction de Bonferroni. Les valeurs F et les valeurs P respectives entre les différentes périodes de mesure seront calculées. De plus, les valeurs F et P entre le moment de mesure des biomarqueurs et les groupes examinés seront estimées. Les corrections de Greenhouse-Geisser, Huynh-Feldt ou Lower-Bound seront utilisées lorsque l'hypothèse de sphéricité, évaluée par le test de Mauchly, ne sera pas respectée. Les changements en pourcentage des variables examinées après l'intervention seront également comparés par ANOVA unidirectionnelle. Tous les tests statistiques sont bilatéraux et une valeur p < 0,05 est considérée comme statistiquement significative.