El Efecto de la Lipoproteína (a) sobre la Rigidez Arterial, la Función Endotelial y la Deformación Miocárdica (Lpa_endo)

1. Introducción La lipoproteína(a), o Lp(a), es un tipo de lipoproteína estructuralmente similar a la LDL (lipoproteína de baja densidad) pero que transporta una proteína adicional llamada apolipoproteína (a). Datos recientes establecen a la Lp(a) como un factor de riesgo predisponente para enfermedades cardiovasculares, como la enfermedad arterial coronaria, el accidente cerebrovascular y la estenosis de la válvula aórtica. Los niveles elevados de Lp(a) contribuyen a estas afecciones al promover la aterosclerosis. Sus niveles están determinados principalmente por la genética, con una influencia mínima de la dieta y el estilo de vida. Esto la convierte en un factor significativo para evaluar el riesgo cardiovascular, particularmente en individuos con antecedentes familiares de enfermedad arterial coronaria o pacientes que experimentan problemas cardiovasculares tempranos a pesar de tener niveles lipídicos normales.

   Si bien los niveles de Lp(a) pueden variar enormemente, el umbral generalmente aceptado para un mayor riesgo cardiovascular es de 50 mg/dL (o 125 nmol/L). Los individuos con niveles por encima de este límite tienen un mayor riesgo de sufrir eventos cardiovasculares. Se estima que entre el 20 y el 30% de la población general tiene niveles elevados de Lp(a), lo que la convierte en un factor de riesgo común. Actualmente, no hay tratamientos ampliamente disponibles que se dirijan específicamente a los niveles de Lp(a), aunque los inhibidores de PCSK9 y el inclisirán han mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos.

2. Propósito del estudio Actualmente existe una documentación bibliográfica insuficiente sobre el efecto de la Lp(a) en la rigidez arterial, la función endotelial y la deformación de la aurícula y el ventrículo izquierdos.

   El propósito principal de este estudio es investigar el efecto de los niveles de Lp(a) en la rigidez arterial, la función endotelial y la deformación de la aurícula izquierda (AI) y el ventrículo izquierdo (VI) durante un período de seguimiento de 6 meses.

   Secundariamente, el estudio investigará:

   • a) La incidencia de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE, por sus siglas en inglés), incluyendo muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio y accidente cerebrovascular agudo.
   • b) La correlación entre la incidencia de MACE y los parámetros de rigidez arterial, función endotelial y deformación de AI/VI.
   • c) Los niveles de marcadores de carga oxidativa.

3. Materiales y métodos

Este estudio observacional incluirá a adultos de 18 a 75 años (independientemente del género) que visiten las consultas externas de la 2ª Clínica Universitaria de Cardiología del Hospital General "Attikon". Todos los participantes firmarán un formulario de consentimiento. Se realizará una historia clínica completa, un examen clínico y una extracción de sangre para determinar los niveles de colesterol total, LDL-C, HDL-C, triglicéridos y Lp(a) en cada visita. Los participantes se dividirán en tres grupos:

• Grupo A: Lp(a) ≥50 mg/dL con colesterol total <200 mg/dl.
• Grupo B: Lp(a) <50 mg/dL con colesterol total >200 mg/dl.
• Grupo C (Control): Lp(a) <50 mg/dL con colesterol total <200 mg/dl. Los criterios de exclusión abarcan: 1. Antecedentes de enfermedad autoinmune/autoinflamatoria, 2. Cardiopatía valvular grave, 3. Enfermedad renal crónica grave (TFGe <60 ml/min/1.73 m2), 4. Embarazo activo y 5. Insuficiencia hepática grave.

Se anticipa un número de participantes n ≥ 100 en cada grupo.

Se realizarán las siguientes mediciones para cada grupo al inicio y después de 6 y 12 meses de la inclusión:

• Rigidez arterial: Determinación de la velocidad de onda de pulso carótido-femoral (cf-PWV) utilizando el dispositivo Complior SP y análisis de la onda de pulso de 24 horas con el dispositivo Mobil-O-Graph. La velocidad de onda de pulso es el estándar de oro para la evaluación de la rigidez arterial [21,22]. Los investigadores utilizarán dos sensores de presión no invasivos para registrar las formas de onda carotídea y femoral. Los investigadores medirán la distancia entre los dos sitios arteriales con una cinta métrica. La PWV se calcula dividiendo la distancia por el tiempo de tránsito entre las ondas (m/s). Se aplicaron las correcciones apropiadas de la PWV, después de multiplicar los valores de salida predeterminados de la PWV por 0,8 [22]. La presión arterial sistólica central (PASc, mmHg) y la presión arterial diastólica central (PADc, mmHg) se medirán utilizando Complior.
• Función endotelial: Los investigadores medirán la región límite perfundida (PBR, por sus siglas en inglés) de los microvasos arteriales sublinguales (rango de 4 a 25 µm) utilizando imágenes de campo oscuro lateral (SDF, por sus siglas en inglés) (Microscan, Glycocheck, Microvascular Health Solutions Inc., Salt Lake City, Utah, Estados Unidos) [18]. Esta técnica permite la evaluación del glicocálix endotelial utilizando un método no invasivo. La PBR es la capa pobre en células, que resulta de la separación de fases entre los glóbulos rojos en flujo y el plasma en la superficie de la luz del microvaso. La PBR incluye la parte más luminal del glicocálix que sí permite la penetración celular. Por lo tanto, un aumento de la PBR es consistente con una penetración más profunda de los eritrocitos en el glicocálix, lo que indica una pérdida de las propiedades de barrera del glicocálix y es un marcador de la reducción del grosor del glicocálix. La medición del grosor del glicocálix endotelial utilizando imágenes SDF es fácil de realizar (duración de 3 minutos) y no está sesgada por las habilidades del operador. Además, tiene una metodología estandarizada, proporciona mediciones de múltiples sitios de muestra (>3.000 segmentos vasculares de la microvasculatura sublingual), tiene una muy buena reproducibilidad y, por lo tanto, es propuesta como un método válido para evaluar la integridad endotelial por el Grupo de Trabajo sobre Circulación Periférica de la Sociedad Europea de Cardiología. Las mediciones de PBR son independientes del llenado de los segmentos vasculares por glóbulos rojos (hematocrito), porque el software solo incluye segmentos vasculares que tienen un porcentaje de llenado superior al 50% [9,18]. Por lo tanto, los segmentos vasculares solo se seleccionan cuando al menos 11 de los 21 marcadores de línea tienen una señal positiva para la presencia de un eritrocito. Así, los valores de PBR son independientes del hematocrito, reflejando un glicocálix dañado que es más accesible para los eritrocitos circulantes.
• Deformación cardíaca: En todos los participantes, los investigadores medirán la deformación longitudinal sistólica a partir de adquisiciones bidimensionales (2D) estándar (frecuencia de imagen: 70-80/segundo) con el uso de un software dedicado (EchoPac 206, GE Healthcare). La deformación longitudinal global (GLS, por sus siglas en inglés) se calcula utilizando el modelo de 17 segmentos del VI obtenido de las vistas apicales de las cámaras (vista de 4, 2 y 3 cámaras). Las deformaciones miocárdicas en los segmentos basal, medio ventricular y apical se promediaron para obtener la GLS. Todas las variables representan el valor medio de las mediciones tomadas en tres ciclos cardíacos consecutivos. La variabilidad interobservador e intraobservador de la GLS fue del 8% y 5%, respectivamente. La función de la AI se evaluará utilizando imágenes de deformación por seguimiento de motas ecocardiográficas transtorácicas. Se aplicó un algoritmo de seguimiento de motas al miocardio de la AI en las vistas apicales de 4 y 2 cámaras. El ancho de la región de interés se ajustó al grosor de la pared de la AI, y el ciclo cardíaco se demarcó indicando el inicio del QRS. La deformación de reservorio de la AI, una métrica de la distensibilidad de la AI, se midió como la deformación longitudinal máxima (promedio de los 12 segmentos en las vistas apicales de 4 y 2 cámaras) durante la sístole ventricular, tomando el inicio del QRS como punto de referencia. Después de haber definido mediante M-mode anatómico la apertura y cierre de las válvulas mitral y aórtica, así como la contracción auricular, la deformación longitudinal de la AI, obtenida por deformación 2D, se medirá en las tres fases auriculares (reservorio, conducto y contracción auricular) de la siguiente manera: el período de reservorio se definió como el intervalo entre el cierre de la válvula mitral y la apertura de la válvula mitral, el período de conducto como el intervalo entre la apertura de la válvula mitral y el inicio de la contracción auricular, según lo evaluado por M-mode anatómico, y el período contráctil como el intervalo entre el inicio de la contracción auricular, según lo evaluado por M-mode anatómico, y el cierre de la válvula mitral. Posteriormente, la deformación auricular de cada período se calculó midiendo la respectiva diferencia de deformación (valores al final menos valores al inicio).
• Carga oxidativa: Determinación de los niveles de malondialdehído (MDA) y carbonilos proteicos (PCs, por sus siglas en inglés) como marcadores de estrés oxidativo. El MDA se estimará espectrofotométricamente con un kit comercial (Oxford Biomedical Research, Rochester Hills, MI) de ensayo colorimétrico para peroxidación lipídica (rango de medición, 1-20 nmol/l). Para la determinación de los PCs (nmol/mL), los investigadores utilizaron la evaluación espectrofotométrica de los derivados de 2,4-dinitrofenilhidrazina de los PCs.
• Análisis estadístico: El análisis estadístico se realizará empleando SPSS versión 29 (IBM SPSS Statistics, Inc., Chicago, IL). Todas las variables continuas se presentarán como media ± DE si están distribuidas normalmente, según lo indicado por las pruebas de normalidad de Kolmogorov-Smirnov y Shapiro-Wilk. En caso de distribución no normal, se realizará una transformación en rangos. Las variables nominales se presentan como porcentajes. El análisis de correlación se realizará mediante pruebas de correlación de Spearman o Pearson, según la distribución de los datos. Las variables categóricas se analizan mediante pruebas de Chi-cuadrado o pruebas exactas de Fisher, según corresponda. Se utilizará ANOVA para medidas repetidas para (1) las mediciones de lo mencionado anteriormente al inicio, a los 6 y a los 12 meses (lo que se considera un factor intrasujeto) y (2) también las diferencias entre los diferentes grupos, como un factor intersujeto. Las comparaciones post-hoc se realizarán con la corrección de Bonferroni. Se calcularán los valores F y los respectivos valores P entre los diferentes períodos de tiempo de las mediciones. Además, se estimarán los valores F y P entre el momento de la medición de los biomarcadores y los grupos examinados. Se utilizarán las correcciones de Greenhouse-Geisser, Huynh-Feldt o Lower-Bound cuando no se cumpla el supuesto de esfericidad, evaluado por la prueba de Mauchly. Los cambios porcentuales de las variables examinadas después de la intervención también se compararán mediante ANOVA de una vía. Todas las pruebas estadísticas son de dos colas y un valor de p < 0,05 se considera estadísticamente significativo.