A Lipoprotein (a) hatása az artériás merevségre, az endotélfunkcióra és a miokardiális deformációra (Lpa_endo)

1. Bevezetés A Lipoprotein(a), vagy Lp(a), egy olyan lipoprotein típus, amely szerkezetileg hasonló az LDL-hez (alacsony sűrűségű lipoprotein), de további apolipoprotein (a) nevű fehérjét hordoz. A legújabb adatok alapján az Lp(a) előrehaladott kardiovaszkuláris betegségek, mint a koszorúér-betegség, az agyvérzés és az aorta-billentyű szűkület előrejelző kockázati tényezője. Az emelkedett Lp(a) szint ezen állapotokat az ateroszklerózis elősegítésével okozza. Szintje elsősorban genetikai tényezők határozzák meg, a táplálkozás és az életmód minimális befolyással bír. Ez jelentős tényezővé teszi a kardiovaszkuláris kockázat felmérésében, különösen azoknál az egyéneknél, akiknél koszorúér-betegség családi előfordulása van, vagy akik korai kardiovaszkuláris problémákat tapasztalnak normális lipidszint mellett.

   Bár az Lp(a) szintek jelentősen változhatnak, az általánosan elfogadott küszöbérték a megnövekedett kardiovaszkuláris kockázatra 50 mg/dl (vagy 125 nmol/l). Az ezen határ feletti szinttel rendelkező egyének magasabb kardiovaszkuláris események kockázatával néznek szembe. Becslések szerint az általános lakosság 20-30%-ának emelkedett Lp(a) szintje van, ami gyakori kockázati tényezővé teszi. Jelenleg nincsenek széles körben elérhető, specifikusan az Lp(a) szinteket célzó kezelések, bár a PCSK9 gátlók és az inclisiran ígéretes eredményeket mutattak klinikai vizsgálatokban.

2. A tanulmány célja Jelenleg nem elegendő a bibliográfiai dokumentáció az Lp(a) érfal merevségre, endotélfunkcióra, valamint a bal pitvar és bal kamra deformációjára gyakorolt hatásáról.

   A tanulmány elsődleges célja annak vizsgálata, hogy az Lp(a) szintek hogyan befolyásolják az érfal merevségét, az endotélfunkciót, valamint a bal pitvar (LA) és bal kamra (LV) deformációját egy 6 hónapos követési időszak alatt.

   Másodlagosan a tanulmány a következőket vizsgálja:

   • a) A fő kardiovaszkuláris események (MACE) előfordulását, beleértve a kardiovaszkuláris halált, az akut miokardiális infarktust és az akut agyvérzést.
   • b) A MACE előfordulás és az érfal merevség, endotélfunkció, valamint LA/LV deformáció paraméterei közötti korrelációt.
   • c) Az oxidatív terhelés markereinek szintjét.
3. Anyagok és módszerek

Ez a megfigyelési tanulmány 18-75 év közötti felnőtteket fog magában foglalni (nemtől függetlenül), akik a "Attikon" Általános Kórház 2. számú Egyetemi Kardiológiai Klinikájának ambulanciáit látogatják. Minden résztvevő aláírja a beleegyező nyilatkozatot. Minden látogatásnál teljes kórelőzmény, klinikai vizsgálat és vérvétel történik a teljes koleszterin, LDL-C, HDL-C, trigliceridek és Lp(a) szintek meghatározására. A résztvevőket három csoportba osztják:

• A csoport: Lp(a) ≥50 mg/dl, Teljes Koleszterin<200 mg/dl
• B csoport: Lp(a) <50 mg/dl, Teljes Koleszterin>200 mg/dl
• C csoport (Kontroll): Lp(a) <50 mg/dl, Teljes Koleszterin<200 mg/dl A kizárási kritériumok magukban foglalják: 1. Autoimmun/autoimmun gyulladásos betegség előzménye, 2. Súlyos billentyűszívbetegség, 3. Súlyos krónikus vesebetegség (eGFR<60 ml/perc/1,73 m2), 4. Aktív terhesség és 5. Súlyos májkárosodás.

Minden csoportban legalább 100 résztvevő várható.

A következő méréseket végeznek el minden csoportnál a kezdeti állapotban, valamint a bevonás után 6 és 12 hónappal:

• Érfal merevség: A nyaki-femoralis pulzushullám-sebesség (cf-PWV) meghatározása a Complior SP eszközzel és 24 órás pulzushullám-elemzés a Mobil-O-Graph eszközzel. A pulzushullám-sebesség az aranystandard az érfal merevség értékelésében [21,22]. A kutatók két nem invazív nyomásérzékelőt használnak a nyaki és a femoralis hullámformák rögzítésére. A kutatók mérőszalaggal mérik a két artériás pont közötti távolságot. A PWV-t a távolság és a hullámok közötti átviteli idő osztásával számítják ki (m/s). A PWV megfelelő korrekcióit alkalmazták, miután az alapértelmezett PWV kimeneti értékeket 0,8-cal megszorozták [22]. A központi szisztolés vérnyomást (cSBP, mmHg) és a központi diasztolés vérnyomást (cDBP, mmHg) a Complior segítségével mérik.
• Endotélfunkció: A kutatók a sublingualis artériás mikroerek perfundált határrégióját (PBR) mérik (4-25 µm tartományban) Sidestream Darkfield (SDF) képalkotással (Microscan, Glycocheck, Microvascular Health Solutions Inc., Salt Lake City, Utah, Egyesült Államok) [18]. Ez a technika lehetővé teszi az endotél glikokalix értékelését egy nem invazív módszerrel. A PBR a sejtszegény réteg, amely a folyó vörösvértestek és a plazma fázisszétválása következtében keletkezik a mikroér lumen felületén. A PBR magában foglalja a glikokalix legluminalisabb részét, amely nem engedi meg a sejtek behatolását. Így a megnövekedett PBR összhangban áll a vörösvértestek mélyebb behatolásával a glikokalixba, ami a glikokalix akadályozó tulajdonságainak elvesztését jelzi, és a csökkent glikokalix vastagság markere. Az endotél glikokalix vastagság mérése SDF képalkotással könnyen végrehajtható (3 perc időtartam), és nem befolyásolja a kezelő készsége. Sőt, szabványosított módszertannal rendelkezik, több mint 3 000 mintaterület mérését biztosítja (a sublingualis mikrovascularis >3 000 ér szegmens), nagyon jó reprodukálhatósággal rendelkezik, és így a Perifériás Keringési Munkacsoport az Európai Kardiológiai Társaság által érvényes módszerként javasolt az endotél integritás értékelésére. A PBR mérések függetlenek az érszegmensek vörösvértest kitöltésétől (hematokrit), mert a szoftver csak azokat az érszegmenseket tartalmazza, amelyeknek a kitöltési százaléka több mint 50% [9,18]. Ezért csak akkor választják ki az érszegmenseket, ha a 21 vonaljelölő közül legalább 11 pozitív jelet ad egy vörösvértest jelenlétére. Így a PBR értékek függetlenek a hematokritól, egy károsodott glikokalixot tükrözve, amely hozzáférhetőbb a keringő vörösvértestek számára.
• Szív deformáció: Minden résztvevőnél a kutatók mérik a longitudinális szisztolés feszültséget standard kétdimenziós (2D) felvételekből (képkocka sebesség: 70-80/másodperc) egy dedikált szoftverrel (EchoPac 206, GE Healthcare). A globális longitudinális feszültség (GLS) a 17 LV szegmens modell segítségével számítják ki, amelyet apicalis kamranézetekből (4, 2 és 3 kamranézet) kaptak. A miokardiális deformációkat a bazális, középső kamrai és apicalis szegmensekben átlagolják GLS-re. Minden változó három egymást követő szívciklusban mért értékek átlagát jelenti. A GLS megfigyelők közötti és megfigyelőn belüli variabilitása 8%, illetve 5% volt. Az LA funkciót transthoracalis echokardiográfiás speckle-tracking feszültség képalkotással értékelik. Speckle-tracking algoritmust alkalmaztak az LA miokardiumra apicalis 4- és 2 kamranézetekben. Az érdeklődési régió szélességét az LA fal vastagságához igazították, és a szívciklust a QRS kezdetének jelölésével határozták meg. Az LA rezervoár feszültség, az LA megnyúlhatóság metrikája, a longitudinális feszültség csúcsaként mérték (az összes 12 szegmens átlaga az apicalis 4- és 2 kamranézetekben) a kamrai szisztolé alatt, a QRS kezdetét referenciapontként véve. Miután anatómiai M-móddal meghatározták a mitrális és aorta-billentyű nyitását és zárását, valamint a pitvari összehúzódást, az LA longitudinális feszültséget, amelyet 2D feszültség segítségével kaptak, mindhárom pitvari fázisban (rezervoár, vezető és pitvari összehúzódás) a következőképpen mérik: a rezervoár időszakot a mitrális billentyű zárása és nyitása közötti intervallumként határozták meg, a vezető időszakot a mitrális billentyű nyitása és a pitvari összehúzódás kezdete közötti intervallumként, anatómiai M-móddal értékelve, és az összehúzódási időszakot a pitvari összehúzódás kezdete, anatómiai M-móddal értékelve, és a mitrális billentyű zárása közötti intervallumként. Ezután minden időszak pitvari deformációját a megfelelő feszültségkülönbség mérésével számították ki (a végén lévő értékek mínusz a kezdeti értékek).
• Oxidatív terhelés: A malondialdehid (MDA) és a fehérje karbonilok (PC) szintjének meghatározása oxidatív stressz markereként. Az MDA-t spektrofotométerrel becsülik meg egy kereskedelmi készlettel (Oxford Biomedical Research, Rochester Hills, MI) a lipid peroxidáció színméréséhez (mérési tartomány: 1-20 nmol/l). A PC-k (nmol/ml) meghatározásához a kutatók a PC-k 2,4-dinitrofenilhidrazin származékainak spektrofotométeres értékelését használták.
• Statisztikai elemzés: A statisztikai elemzést az SPSS 29-es verziójával (IBM SPSS Statistics, Inc., Chicago, IL) végezzük. Minden folytonos változót átlag ±SD-ként mutatunk be, ha normálisan oszlanak el, amint azt a Kolmogorov-Smirnov és Shapiro-Wilk normalitási tesztek jelzik. Nem normális eloszlás esetén rangokká történő átalakítás történik. A nominális változókat százalékban mutatjuk be. A korrelációs elemzést Spearman vagy Pearson korrelációs tesztekkel végezzük, az adateloszlástól függően. A kategorikus változókat Chi-négyzet tesztekkel vagy Fisher pontos tesztekkel elemezzük, ahogyan az megfelelő. Az ismételt mérések ANOVA-ját használjuk (1) a fent említettek méréseire a kezdetben, 6 és 12 hónap után (amit alanyon belüli tényezőnek tekintünk) és (2) a különböző csoportok különbségeire is, mint alanyok közötti tényező. A post-hoc összehasonlításokat Bonferroni korrekcióval végezzük. Kiszámítjuk az F és a megfelelő P értékeket a különböző időszakok mérései között. Továbbá becsüljük az F és P értékeket a biomarker mérési időpontja és a vizsgált csoportok között. A Greenhouse-Geisser, Huynh-Feldt vagy Lower-Bound korrekciókat használjuk, amikor a Mauchly teszt által értékelt szfericitási feltétel nem teljesül. A vizsgált változók százalékos változásait az intervenció után egyirányú ANOVA-val is összehasonlítjuk. Minden statisztikai teszt kétoldali, és a p-érték <0,05 statisztikailag szignifikánsnak tekintendő.