Un essai de plateforme pour des thérapies personnalisées et adaptatives dans le carcinome hépatocellulaire (HCC-SIGHT)

Critères d'inclusion :

• Consentement éclairé écrit obtenu.
• Âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée dans l'étude.
• CHC localement avancé ou métastatique et/ou non résécable avec diagnostic confirmé par histologie/cytologie ou cliniquement selon les critères de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) chez les patients cirrhotiques.
• Patients ayant déjà reçu un traitement de première ligne par anti-PD-1/PD-L1 combiné à des anticorps anti-VEGF, ou anti-PD-1/PD-L1 combiné à un TKI, ou anti-PD-1/PD-L1 combiné à des anticorps anti-CTLA-4 et ayant présenté une progression de la maladie ; ou récidive de la maladie dans les 6 mois suivant la fin d'une immunothérapie néoadjuvante/adjuvante.
• Au moins une lésion cible mesurable (selon RECIST v1.1) qui n'a pas été précédemment traitée par une thérapie locale ou, si la lésion cible se situe dans le champ d'une thérapie locale antérieure, a progressé par la suite conformément à RECIST v1.1.
• Scores de Child-Pugh 5-7, état général (PS) ≤ 2 (échelle ECOG).
• Les sujets présentant une infection chronique par le VHB doivent avoir une charge virale d'ADN du VHB < 100 UI/mL au dépistage. De plus, ils doivent être sous traitement antiviral selon les directives régionales de soins standards avant le début du traitement de l'étude.
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines.
• Numération sanguine, enzymes hépatiques et fonction rénale adéquates : numération absolue des neutrophiles ≥ 1 500/L, plaquettes ≥ 60 x 10³/L ; bilirubine totale ≤ 3x la limite supérieure de la normale ; aspartate aminotransférase (ASAT), alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ; rapport international normalisé (INR) ≤ 1,25 ; albumine ≥ 31 g/dL ; créatinine sérique ≤ 1,5 x la LSN institutionnelle ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 30 mL/min (si utilisation de la formule de Cockcroft-Gault).
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le début de l'essai.
• Le sujet est disposé et capable de respecter le protocole pour la durée de l'étude, y compris de suivre le traitement, d'observer les mesures contraceptives, les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critères d'exclusion :

• CHC fibrolamellaire, CHC sarcomatoïde, ou cholangiocarcinome mixte et CHC connus.
• Patients sur liste de transplantation hépatique ou atteints d'une maladie hépatique avancée.
• Antécédents de maladie cardiaque, y compris saignement gastro-intestinal cliniquement significatif dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude.
• Événements thrombotiques ou emboliques tels qu'accident vasculaire cérébral (y compris accidents ischémiques transitoires), thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant la première dose du médicament de l'étude, à l'exception de la thrombose d'une veine porte segmentaire.
• Patients avec un deuxième cancer primaire, sauf cancer basocellulaire de la peau adéquatement traité ou carcinome in situ du col de l'utérus.
• Patients immunodéprimés, par ex. patients connus pour être séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Participation à un autre essai clinique avec un produit expérimental dans les 30 derniers jours avant l'inclusion ou 7 demi-vies du médicament d'essai précédemment utilisé, selon la période la plus longue.
• Toute condition ou comorbidité qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité des patients ou des résultats de l'étude, y compris mais sans s'y limiter à : a) antécédents de maladie pulmonaire interstitielle b) co-infection par le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC) (c'est-à-dire double infection) c) pancréatite aiguë ou chronique connue d) tuberculose active e) toute autre infection active (virale, fongique ou bactérienne) nécessitant un traitement systémique f) antécédents de greffe de tissu/organe solide allogénique g) diagnostic d'immunodéficience ou patient recevant un traitement systémique chronique par stéroïdes ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose de traitement. h) Présente une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement sévère, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Exceptions : Les sujets atteints de vitiligo, d'hypothyroïdie, de diabète sucré de type I ou d'asthme/atopie infantile résolu constituent une exception à cette règle. Les sujets nécessitant une utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou des injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les sujets atteints de thyroïdite de Hashimoto, d'hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement ne sont pas exclus de l'étude. i) Vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose de traitement ou pendant le traitement de l'étude. j) Antécédents ou preuves cliniques de métastases du système nerveux central (SNC). Les exceptions sont : Les sujets ayant terminé une thérapie locale et qui remplissent les deux critères suivants : I. sont asymptomatiques et II. n'ont pas nécessité de stéroïdes 6 semaines avant le début du traitement. Un dépistage par imagerie du SNC (TDM ou IRM) n'est requis que si cliniquement indiqué ou si le sujet a des antécédents de SNC.
• Médicament connu pour interférer avec l'un des agents utilisés dans l'essai.
• Tout autre traitement anticancéreux efficace, sauf le traitement spécifié par le protocole au début de l'étude.
• Le patient a reçu tout autre produit expérimental dans les 28 jours suivant l'entrée dans l'étude.
• Sujets féminins enceintes, allaitantes ou patients masculins/féminins en âge de procréer n'utilisant pas une méthode de contraception efficace (taux d'échec inférieur à 1 % par an). [Les méthodes de contraception acceptables sont : implants, contraceptifs injectables, contraceptifs oraux combinés, stérilets intra-utérins (dispositifs hormonaux uniquement), abstinence sexuelle ou vasectomie du partenaire]. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (β-HCG sérique) au dépistage.
• Patient avec tout antécédent significatif de non-observance des régimes médicaux ou incapable de donner un consentement éclairé fiable.