Uno Studio di Piattaforma per Terapie Personalizzate e Adattive nel Carcinoma Epatocellulare (HCC-SIGHT)

Criteri di inclusione:

• Consenso informato scritto ottenuto.
• Età ≥ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio.
• HCC localmente avanzato o metastatico e/o non resecabile con diagnosi confermata mediante istologia/citologia o clinicamente secondo i criteri dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) in pazienti cirrotici.
• Pazienti che hanno precedentemente ricevuto una terapia di prima linea con anti-PD-1/PD-L1 combinato con anticorpi anti-VEGF, o anti-PD-1/PD-L1 combinato con TKI, o anti-PD-1/PD-L1 combinato con anticorpi anti-CTLA-4 e hanno sperimentato progressione della malattia; o recidiva della malattia entro 6 mesi dal completamento dell'immunoterapia neoadiuvante/adiuvante.
• Almeno una lesione bersaglio misurabile (secondo RECIST v1.1) che non sia stata precedentemente trattata con terapia locale o, se la lesione bersaglio si trova nel campo di una precedente terapia locale, abbia successivamente progredito in conformità con RECIST v1.1.
• Punteggio Child-Pugh 5-7, performance status (PS) ≤ 2 (scala ECOG).
• I soggetti con infezione cronica da HBV devono avere un carico virale di DNA di HBV < 100 UI/mL allo screening. Inoltre, devono essere in terapia antivirale secondo le linee guida standard di cura regionali prima dell'inizio della terapia dello studio.
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
• Emocromo, enzimi epatici e funzione renale adeguati: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/L, piastrine ≥60 x10³/L; Bilirubina totale ≤ 3x il limite superiore normale; Aspartato aminotransferasi (SGOT), Alanina aminotransferasi (SGPT) ≤ 5 x il limite superiore normale (ULN); Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,25; Albumina ≥ 31 g/dL; Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN istituzionale o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault).
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza urinario o sierico negativo entro 7 giorni prima dell'inizio della sperimentazione.
• Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, inclusi il sottoporsi al trattamento, l'aderenza alle misure contraccettive, le visite programmate e gli esami, incluso il follow-up.

Criteri di esclusione:

• HCC fibrolamellare, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma misto e HCC noti.
• Pazienti in lista per trapianto di fegato o con malattia epatica avanzata.
• Storia di malattia cardiaca, inclusa emorragia gastrointestinale clinicamente significativa entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio.
• Eventi trombotici o embolici come ictus cerebrale (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio, ad eccezione della trombosi di una vena portale segmentaria.
• Pazienti con un secondo tumore primario, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle adeguatamente trattato o del carcinoma in situ della cervice.
• Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti noti per essere sierologicamente positivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 30 giorni prima dell'inclusione o 7 emivite del farmaco in studio precedentemente utilizzato, a seconda di quale sia più lungo.
• Qualsiasi condizione o comorbidità che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento dello studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio, inclusi ma non limitati a: a) storia di malattia polmonare interstiziale b) Co-infezione da virus dell'epatite B (HBV) e virus dell'epatite C (HCV) (cioè doppia infezione) c) pancreatite acuta o cronica nota d) tubercolosi attiva e) qualsiasi altra infezione attiva (virale, fungina o batterica) che richiede terapia sistemica f) storia di trapianto di tessuto/organo solido allogenico g) diagnosi di immunodeficienza o il paziente sta ricevendo terapia steroidea sistemica cronica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose di trattamento. h) Ha una malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave, o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. Eccezioni: I soggetti con vitiligine, ipotiroidismo, diabete mellito di tipo I o asma/atopia infantile risolta costituiscono un'eccezione a questa regola. I soggetti che richiedono un uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I soggetti con tiroidite di Hashimoto, ipotiroidismo stabile in terapia ormonale sostitutiva o psoriasi non richiedente trattamento non sono esclusi dallo studio. i) Vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose di trattamento o durante il trattamento dello studio. j) Storia o evidenza clinica di metastasi del Sistema Nervoso Centrale (SNC) Le eccezioni sono: Soggetti che hanno completato la terapia locale e che soddisfano entrambi i seguenti criteri: I. sono asintomatici e II. non richiedono steroidi 6 settimane prima dell'inizio del trattamento. Lo screening con imaging del SNC (TC o RM) è richiesto solo se clinicamente indicato o se il soggetto ha una storia di SNC.
• Farmaci noti per interferire con uno qualsiasi degli agenti applicati nella sperimentazione.
• Qualsiasi altro trattamento antitumorale efficace ad eccezione del trattamento specificato dal protocollo all'inizio dello studio.
• Il paziente ha ricevuto qualsiasi altro prodotto sperimentale entro 28 giorni dall'ingresso nello studio.
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza, che allattano o pazienti di sesso maschile/femminile in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno). [Metodi contraccettivi accettabili sono: impianti, contraccettivi iniettabili, contraccettivi orali combinati, pessari intrauterini (solo dispositivi ormonali), astinenza sessuale o vasectomia del partner]. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (β-HCG sierico) allo screening.
• Paziente con qualsiasi storia significativa di non aderenza ai regimi medici o con incapacità di fornire un consenso informato affidabile.