Eine Plattformstudie für personalisierte und adaptive Therapien beim hepatozellulären Karzinom (HCC-SIGHT)

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung liegt vor.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studienbeginns.
• Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes und/oder nicht resektables HCC mit Diagnosebestätigung durch Histologie/Zytologie oder klinisch nach Kriterien der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) bei Patienten mit Zirrhose.
• Patienten, die zuvor eine Erstlinientherapie mit Anti-PD-1/PD-L1 kombiniert mit Anti-VEGF-Antikörpern oder Anti-PD-1/PD-L1 kombiniert mit TKI oder Anti-PD-1/PD-L1 kombiniert mit Anti-CTLA-4-Antikörpern erhalten haben und ein Krankheitsprogress erlebt haben; oder Krankheitsrezidiv innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer neoadjuvanten/adjuvanten Immuntherapie.
• Mindestens eine messbare (gemäß RECIST v1.1) Zielveränderung, die zuvor nicht mit lokaler Therapie behandelt wurde oder, wenn die Zielveränderung im Bereich einer früheren lokalen Therapie liegt, gemäß RECIST v1.1 anschließend progredient war.
• Child-Pugh-Score 5-7, Allgemeinzustand (PS) ≤ 2 (ECOG-Skala).
• Patienten mit chronischer HBV-Infektion müssen eine HBV-DNA-Viruslast < 100 IU/mL beim Screening aufweisen. Zudem müssen sie vor Beginn der Studientherapie eine antivirale Therapie gemäß regionalen Leitlinien erhalten.
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
• Ausreichende Blutbild-, Leberenzym- und Nierenfunktionswerte: absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/µL, Thrombozyten ≥ 60 x 10³/µL; Gesamtbilirubin ≤ 3-fache obere Normgrenze; Aspartat-Aminotransferase (SGOT), Alanin-Aminotransferase (SGPT) ≤ 5-fache obere Normgrenze (ULN); International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,25; Albumin ≥ 31 g/dL; Serum-Kreatinin ≤ 1,5-fache institutionelle ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 mL/min (bei Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel).
• Weibliche Patienten mit Fortpflanzungspotenzial müssen innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Durchführung der Behandlung, der Einhaltung von Verhütungsmaßnahmen, geplanter Besuche und Untersuchungen einschließlich Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

• Bekanntes fibrolamelläres HCC, sarkomatoides HCC oder gemischtes Cholangiokarzinom und HCC.
• Patienten auf einer Lebertransplantationsliste oder mit fortgeschrittener Lebererkrankung.
• Anamnese einer Herzerkrankung, einschließlich klinisch signifikanter gastrointestinaler Blutung innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie.
• Thrombotische oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskulärer Insult (einschließlich transitorische ischämische Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb der 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme einer Thrombose einer segmentalen Pfortader.
• Patienten mit einem zweiten Primärkarzinom, außer adäquat behandeltem Basalzellkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ der Zervix.
• Immunsupprimierte Patienten, z.B. Patienten, die serologisch positiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV) bekannt sind.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb der letzten 30 Tage vor Einschluss oder 7 Halbwertszeiten des zuvor verwendeten Studienmedikaments, je nachdem, was länger ist.
• Jeglicher Zustand oder Komorbidität, der nach Meinung des Prüfers die Bewertung der Studientherapie oder die Interpretation der Patientensicherheit oder Studienergebnisse beeinträchtigen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: a) Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung b) Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV) Koinfektion (d.h. Doppelinfektion) c) bekannte akute oder chronische Pankreatitis d) aktive Tuberkulose e) jegliche andere aktive Infektion (viral, fungal oder bakteriell), die eine systemische Therapie erfordert f) Anamnese einer allogenen Gewebe-/Organtransplantation g) Diagnose einer Immundefizienz oder Patient erhält eine chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Behandlungsdosis. h) Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erforderte, oder eine dokumentierte Anamnese einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms, das systemische Steroide oder Immunsuppressiva erfordert. Ausnahmen: Patienten mit Vitiligo, Hypothyreose, Diabetes mellitus Typ I oder abgeklungener kindlicher Asthma/Atopie sind von dieser Regel ausgenommen. Patienten, die intermittierend Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis, stabiler Hypothyreose unter Hormonersatztherapie oder Psoriasis, die keine Behandlung erfordert, werden nicht von der Studie ausgeschlossen. i) Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Behandlungsdosis oder während der Studientherapie. j) Anamnese oder klinischer Hinweis auf Zentralnervensystem (ZNS)-Metastasen. Ausnahmen sind: Patienten, die eine lokale Therapie abgeschlossen haben und beide folgenden Kriterien erfüllen: I. asymptomatisch sind und II. keinen Steroidbedarf 6 Wochen vor Behandlungsbeginn haben. Ein Screening mit ZNS-Bildgebung (CT oder MRT) ist nur bei klinischer Indikation oder bei Patienten mit ZNS-Anamnese erforderlich.
• Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie mit einem der in der Studie angewendeten Wirkstoffe interferieren.
• Jede andere wirksame Krebstherapie außer der protokollspezifizierten Behandlung zu Studienbeginn.
• Der Patient hat innerhalb von 28 Tagen nach Studienbeginn ein anderes Prüfpräparat erhalten.
• Schwangere oder stillende weibliche Patienten oder männliche/weibliche Patienten mit Fortpflanzungspotenzial, die keine effektive Methode der Geburtenkontrolle anwenden (Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr). [Akzeptable Verhütungsmethoden sind: Implantate, injizierbare Kontrazeptiva, kombinierte orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessare (nur hormonelle Geräte), sexuelle Enthaltsamkeit oder Vasektomie des Partners]. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest (Serum-β-HCG) haben.
• Patient mit jeglicher signifikanten Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Regime oder mit Unfähigkeit, eine zuverlässige Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen.