Um Estudo de Plataforma para Terapias Personalizadas e Adaptativas no Carcinoma Hepatocelular (HCC-SIGHT)

Critérios de Inclusão:

• Consentimento informado por escrito obtido.
• Idade ≥ 18 anos no momento da entrada no estudo.
• CHC localmente avançado ou metastático e/ou irressecável com diagnóstico confirmado por histologia/citologia ou clinicamente pelos critérios da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) em doentes cirróticos.
• Doentes que tenham recebido previamente terapia de primeira linha com anti-PD-1/PD-L1 combinado com anticorpos anti-VEGF, ou anti-PD-1/PD-L1 combinado com TKI, ou anti-PD-1/PD-L1 combinado com anticorpos anti-CTLA-4 e tenham apresentado progressão da doença; ou recidiva da doença dentro de 6 meses após conclusão de imunoterapia neoadjuvante/adjuvante.
• Pelo menos uma lesão alvo mensurável (por RECIST v1.1) que não tenha sido tratada previamente com terapia local ou, se a lesão alvo estiver no campo de terapia local anterior, tenha subsequentemente progredido de acordo com RECIST v1.1.
• Pontuação Child-Pugh 5-7, estado de desempenho (PS) ≤ 2 (escala ECOG).
• Sujeitos com infeção crónica por VHB devem ter carga viral de ADN do VHB < 100 UI/mL no rastreio. Além disso, devem estar em terapia antiviral de acordo com as diretrizes regionais de cuidados padrão antes do início da terapia do estudo.
• Esperança de vida de pelo menos 12 semanas.
• Hemograma, enzimas hepáticas e função renal adequados: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/L, plaquetas ≥ 60 x10³/L; bilirrubina total ≤ 3x limite superior normal; Aspartato aminotransferase (SGOT), Alanina aminotransferase (SGPT) ≤ 5 x limite superior normal (LSN); Razão normalizada internacional (RNI) ≤ 1,25; Albumina ≥ 31 g/dL; Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min (se utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault).
• Doentes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez na urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes do início do ensaio.
• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante a duração do estudo, incluindo submeter-se ao tratamento, aderir a medidas contracetivas, visitas e exames programados, incluindo acompanhamento.

Critérios de Exclusão:

• CHC fibrolamelar conhecido, CHC sarcomatoide, ou colangiocarcinoma misto e CHC.
• Doentes em lista de transplante hepático ou com doença hepática avançada.
• História de doença cardíaca, incluindo hemorragia gastrointestinal clinicamente significativa dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Eventos trombóticos ou embólicos, como acidente cerebrovascular (incluindo ataques isquémicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro dos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento do estudo, com exceção de trombose de uma veia portal segmentar.
• Doentes com segundo cancro primário, exceto cancro de pele basal adequadamente tratado ou carcinoma in situ do colo do útero.
• Doentes imunocomprometidos, por exemplo, doentes que sejam conhecidos por serem serologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (VIH).
• Participação noutro estudo clínico com um produto de investigação durante os últimos 30 dias antes da inclusão ou 7 meias-vidas da medicação do ensaio previamente utilizada, o que for mais longo.
• Qualquer condição ou comorbilidade que, na opinião do investigador, interfira com a avaliação do tratamento do estudo ou interpretação da segurança do doente ou resultados do estudo, incluindo mas não limitado a: a) história de doença pulmonar intersticial b) Coinfecção por vírus da hepatite B (VHB) e vírus da hepatite C (VHC) (ou seja, infeção dupla) c) pancreatite aguda ou crónica conhecida d) tuberculose ativa e) qualquer outra infeção ativa (viral, fúngica ou bacteriana) que requeira terapia sistémica f) história de transplante de tecido/órgão sólido alogénico g) diagnóstico de imunodeficiência ou o doente está a receber terapia com esteroides sistémicos crónicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose de tratamento. h) Tem uma doença autoimune ativa que requeira tratamento sistémico nos últimos 3 meses ou uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave, ou uma síndrome que requeira esteroides sistémicos ou agentes imunossupressores. Exceções: Sujeitos com vitiligo, hipotiroidismo, diabetes mellitus tipo I ou asma/atopia infantil resolvida são uma exceção a esta regra. Sujeitos que necessitem de uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo. Sujeitos com tiroidite de Hashimoto, hipotiroidismo estável sob reposição hormonal ou psoríase não requerendo tratamento não são excluídos do estudo. i) Vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose de tratamento ou durante o tratamento do estudo. j) História ou evidência clínica de metástases do Sistema Nervoso Central (SNC) Exceções são: Sujeitos que tenham concluído terapia local e que cumpram ambos os seguintes critérios: I. estão assintomáticos e II. não têm necessidade de esteroides 6 semanas antes do início do tratamento. Rastreio com imagem do SNC (TC ou RM) é necessário apenas se clinicamente indicado ou se o sujeito tiver história de SNC.
• Medicação que seja conhecida por interferir com qualquer dos agentes aplicados no ensaio.
• Qualquer outro tratamento eficaz para o cancro exceto o tratamento especificado no protocolo no início do estudo.
• O doente recebeu qualquer outro produto de investigação dentro de 28 dias da entrada no estudo.
• Sujeitos do sexo feminino que estejam grávidas, a amamentar ou doentes masculinos/femininos com potencial reprodutivo que não estejam a empregar um método contracetivo eficaz (taxa de falha inferior a 1% por ano). [Métodos contracetivos aceitáveis são: implantes, contracetivos injetáveis, contracetivos orais combinados, dispositivos intrauterinos (apenas dispositivos hormonais), abstinência sexual ou vasectomia do parceiro]. Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez negativo (β-HCG sérico) no rastreio.
• Doente com qualquer histórico significativo de não cumprimento de regimes médicos ou com incapacidade de conceder consentimento informado fiável.