Réponse Immuno-inflammatoire de l'Erdostéine dans la BPCO

Expérimental: BRAS A - Traitement par Erdostéine

Les patients seront randomisés pour recevoir de l'Erdosteine [Esteclin®] 300 mg, 1 comprimé deux fois par jour pendant 30 jours

Médicament: Erdostéine

Comprimés d'erdostéine 300 mg, 1 comprimé par voie orale toutes les 12 heures (deux fois par jour) pendant 30 jours

Autres noms:

• Esteclin

Médicament: Standard de soins (SOC)

Agonistes bêta-2 à longue durée d'action et antagonistes muscariniques à longue durée d'action en association (LABA/LAMA) avec ou sans corticostéroïdes inhalés (LABA/LAMA/ICS) selon le traitement chronique inhalé à domicile. La posologie et le dosage varieront en fonction des molécules et des dispositifs (une fois par jour en cas de bromure d'uméclidinium/vilanterol 55/22 mcg ou fluticasone/bromure d'uméclidinium/vilanterol 92/55/22, ou deux fois par jour en cas de budésonide/formotérol/glycopyrronium 160/7,2/4,8 mcg et béclométasone/formotérol/glycopyrronium 87/5/9 mcg).

Comparateur placebo: BRAS B - Soins standard

Les patients seront randomisés pour recevoir la thérapie par inhalation standard actuellement utilisée

Médicament: Standard de soins (SOC)

Agonistes bêta-2 à longue durée d'action et antagonistes muscariniques à longue durée d'action en association (LABA/LAMA) avec ou sans corticostéroïdes inhalés (LABA/LAMA/ICS) selon le traitement chronique inhalé à domicile. La posologie et le dosage varieront en fonction des molécules et des dispositifs (une fois par jour en cas de bromure d'uméclidinium/vilanterol 55/22 mcg ou fluticasone/bromure d'uméclidinium/vilanterol 92/55/22, ou deux fois par jour en cas de budésonide/formotérol/glycopyrronium 160/7,2/4,8 mcg et béclométasone/formotérol/glycopyrronium 87/5/9 mcg).

Modifications de la transcriptomique des cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires chez les patients atteints de BPCO exposés à l'erdostéine.

Le sang périphérique sera analysé pour le profilage immunologique chez les patients traités uniquement selon les soins standards et chez les patients également exposés à l'Erdosteine au départ et après 4 semaines de traitement. Les profils de cytokines/chimiokines seront quantifiés dans les surnageants de culture cellulaire en utilisant le test Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex. L'extraction d'ARN à partir de sang total sera effectuée pour identifier les niveaux d'expression des molécules impliquées dans la réponse immunitaire : CARD6, CASP1, CASP4, CCL2, HLA-A, IFITM1, IFNA1, IFNAR1, IL1β, IL6, IL8, IL10, IL17, IL18, IL22, ISG20, TGF-β, NLRP3, NLRP4, VCAM1. La bêta-actine (ACTB) et la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) seront utilisées comme gènes de ménage. Les résultats des analyses d'expression génique seront présentés comme la moyenne des unités d'expression relative (%) par rapport à un échantillon de référence interne et normalisés aux gènes de ménage GAPDH et ACTB.

Changements dans la transcriptomique des voies de signalisation du stress oxydatif chez les patients atteints de BPCO exposés à l'erdostéine.

Le sang périphérique sera analysé pour le profilage du stress oxydatif chez les patients traités uniquement par les soins standards et chez les patients également exposés à l'Erdosteine au départ et après 4 semaines de traitement. Le stress oxydatif sera quantifié dans les surnageants de culture cellulaire à l'aide du test Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex. L'extraction d'ARN à partir du sang total sera effectuée pour identifier les niveaux d'expression des molécules impliquées dans le stress oxydatif : APOE, CAT, DUSP1, GPX2, GPX3, MPO, NOS2, NOX4, NUDT1, SOD2. La bêta-actine (ACTB) et la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) seront utilisées comme gènes de ménage. Les résultats des analyses d'expression génique seront présentés comme la moyenne des unités d'expression relative (%) par rapport à un échantillon de référence interne et normalisés aux gènes de ménage GAPDH et ACTB.

Pour évaluer l'effet de l'erdostéine sur l'échelle de dyspnée mMRC chez les patients atteints de BPCO

Les patients passeront le questionnaire modifié du British Medical Research Council (mMRC) au départ et après 4 semaines de traitement par l'erdostéine ou le placebo.

Le questionnaire modifié du British Medical Research Council (mMRC) évalue le degré de dyspnée chronique du patient avec un score allant de 0 (pas de dyspnée) à 4 (trop de dyspnée pour quitter la maison). Les résultats seront exprimés en différence absolue et relative du score de dyspnée.

Évaluer l'effet de l'erdostéine sur la distance parcourue lors du test de marche de six minutes chez les patients atteints de BPCO

Les patients subiront le test de marche de six minutes (6MWT) lors de l'inclusion dans l'étude et après 4 semaines de traitement avec l'erdostéine ou le placebo.

Le 6MWT sera réalisé conformément à la déclaration de l'American Thoracic Society (ATS) de 2002. Pour les patients nécessitant une oxygénothérapie à l'effort, le test sera effectué avec de l'oxygène supplémentaire. Les patients seront invités à marcher pendant 6 minutes sur une surface plane, en portant un oxymètre de pouls. Avant de commencer, les paramètres suivants seront enregistrés : le niveau de dyspnée perçu à l'aide de l'échelle de Borg (score 0-10), la saturation en oxygène périphérique (SpO2), la fréquence cardiaque (battements/min) et la fréquence respiratoire (respirations/min). Les mêmes paramètres seront mesurés à nouveau à la fin du test. La distance parcourue et toute désaturation induite par l'exercice (baisse de SpO2 ≥4 points) seront également notées. La distance parcourue au 6MWT sera mesurée en mètres, et les résultats seront exprimés en différence absolue et relative par rapport à la valeur de base.

Pour évaluer l'effet de l'erdostéine sur le test d'évaluation de la BPCO (CAT) chez les patients atteints de BPCO

Les patients subiront le test CAT (COPD assessment test) au départ et après 4 semaines de traitement par erdostéine ou placebo.

Le test d'évaluation de la BPCO (CAT) vise à évaluer l'impact de la BPCO sur l'état de santé par un questionnaire rempli par le patient composé de 8 items, chacun noté de 0 à 5. Le score total varie de 0 à 40, les scores plus élevés indiquant un impact plus important de la maladie sur la qualité de vie du patient. Les résultats seront exprimés en différence absolue et relative du score total CAT.

Pour évaluer l'effet de l'erdostéine sur les volumes pulmonaires dynamiques chez les patients atteints de BPCO

Les volumes pulmonaires dynamiques seront mesurés à l'aide d'un pléthysmographe corporel à volume constant lors de l'inclusion dans l'étude et après 4 semaines de traitement par erdostéine ou placebo.

Les volumes suivants seront mesurés : volume expiratoire maximal par seconde (VEMS), capacité vitale forcée (CVF), capacité vitale lente, débit expiratoire de pointe médian à 25 et 75 % de la CVF (DEP25-75), volume de réserve expiratoire (VRE). Les résultats seront exprimés en valeurs absolues (litres) et en pourcentage de la valeur prédite, et mesurés en différence absolue et relative par rapport à la valeur de base.

Pour évaluer l'effet de l'erdostéine sur les volumes statiques chez les patients atteints de BPCO

Les volumes pulmonaires statiques seront mesurés à l'aide d'un pléthysmographe corporel à volume constant conformément aux recommandations actuelles (Wanger et al. Eur Respir J 2005) au départ et après 4 semaines de traitement avec l'erdostéine ou un placebo.

Les patients seront invités à respirer en position assise, en portant un pince-nez, tout en étant connectés à un pneumotachographe, avec la cabine fermée. Les volumes suivants seront mesurés : volume résiduel (VR), capacité pulmonaire totale (CPT), VR/CPT et volume gazeux intrathoracique (VGI). Le VGI sera mesuré près du volume pulmonaire de fin d'expiration pendant la respiration calme pour obtenir la capacité résiduelle fonctionnelle (CRF). Les résultats seront exprimés en valeurs absolues (litres) et en % de la valeur prédite, et mesurés en différence absolue et relative par rapport à la ligne de base.

Pour évaluer l'effet de l'erdostéine sur la capacité de diffusion pulmonaire chez les patients atteints de BPCO

La capacité de diffusion du poumon pour le monoxyde de carbone (DLCO) sera mesurée à l'aide d'un pléthysmographe corporel à volume constant lors de l'inscription à l'étude et après 4 semaines de traitement par l'erdostéine ou le placebo.

La DLCO, le facteur de transfert (KCO) et le volume alvéolaire (VA) seront mesurés à l'aide de la technique en apnée unique. Le VA sera évalué au moyen de la technique de dilution de gaz inerte. La valeur de la DLCO sera corrigée en fonction de la valeur d'hémoglobine disponible la plus récente. Les résultats seront exprimés en valeurs absolues (mmol x min-1 kPa-1 pour la DLCO, mmol x min-1 kPa-1 1-1 pour le KCO et litres pour le VA) et en % de la valeur prédite, et mesurés en différence absolue et relative par rapport à la valeur de base.

Évaluer l'effet de l'erdostéine sur les résistances spécifiques des voies aériennes chez les patients atteints de BPCO

Les résistances spécifiques des voies aériennes (sRAW) seront mesurées à l'aide d'un pléthysmographe corporel à volume constant selon les recommandations actuelles (Wanger et al. Eur Respir J 2005) au départ et après 4 semaines de traitement par l'erdosteine ou le placebo. Les patients seront invités à respirer de manière normale en position assise, avec un pince-nez, tout en étant connectés à un pneumotachographe, en cabine fermée. Les résultats seront exprimés en valeur absolue (kPa x s) et en % de la valeur prédite, et mesurés en différence absolue et relative par rapport aux valeurs de départ.