Risposta Immuno-infiammatoria dell'Erdosteina nella BPCO

Sperimentale: ARM A - Trattamento con Erdosteina

I pazienti saranno randomizzati a ricevere Erdosteina [Esteclin®] 300 mg, 1 compressa due volte al giorno per 30 giorni

Droga: Erdosteina

Compresse di Erdosteina 300 mg, 1 compressa per via orale ogni 12 ore (due volte al giorno) per 30 giorni

Altri nomi:

• Esteclin

Droga: Standard of Care (SOC)

Agonisti beta-2 a lunga durata d'azione e antagonisti muscarinici a lunga durata d'azione in associazione (LABA/LAMA) con o senza corticosteroidi inalatori (LABA/LAMA/ICS) a seconda del trattamento cronico domiciliare per via inalatoria.
Il dosaggio e la posologia cambieranno a seconda delle molecole e dei dispositivi (una volta al giorno nel caso di bromuro di umeclidinio/vilanterolo 55/22 mcg o fluticasone/bromuro di umeclidinio/vilanterolo 92/55/22 o due volte al giorno nel caso di budesonide/formoterolo/glicopirronio 160/7,2/4,8 mcg e beclometasone/formoterolo/glicopirronio 87/5/9 mcg)

Comparatore placebo: GRUPPO B - Cura standard

I pazienti verranno randomizzati per ricevere l'attuale terapia inalatoria standard in uso

Droga: Standard of Care (SOC)

Agonisti beta-2 a lunga durata d'azione e antagonisti muscarinici a lunga durata d'azione in associazione (LABA/LAMA) con o senza corticosteroidi inalatori (LABA/LAMA/ICS) a seconda del trattamento cronico domiciliare per via inalatoria.
Il dosaggio e la posologia cambieranno a seconda delle molecole e dei dispositivi (una volta al giorno nel caso di bromuro di umeclidinio/vilanterolo 55/22 mcg o fluticasone/bromuro di umeclidinio/vilanterolo 92/55/22 o due volte al giorno nel caso di budesonide/formoterolo/glicopirronio 160/7,2/4,8 mcg e beclometasone/formoterolo/glicopirronio 87/5/9 mcg)

Variazioni nella trascrittomica delle citochine pro-infiammatorie e anti-infiammatorie in pazienti con BPCO esposti all'erdosteina.

Il sangue periferico verrà analizzato per il profilo immunologico nei pazienti trattati solo con la terapia standard e nei pazienti esposti anche all'Erdosteina al basale e dopo 4 settimane di trattamento.
I profili di citochine/chemochine saranno quantificati nei supernatanti delle colture cellulari utilizzando il saggio Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex.
L'estrazione dell'RNA dal sangue intero verrà eseguita per identificare i livelli di espressione delle molecole coinvolte nella risposta immunitaria: CARD6, CASP1, CASP4, CCL2, HLA-A, IFITM1, IFNA1, IFNAR1, IL1β, IL6, IL8, IL10, IL17, IL18, IL22, ISG20, TGF-β, NLRP3, NLRP4, VCAM1.
La beta-actina (ACTB) e la gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi (GAPDH) saranno utilizzate come geni di riferimento.
I risultati delle analisi di espressione genica saranno presentati come media delle unità di espressione relativa (%) rispetto a un campione di riferimento interno e normalizzati ai geni di riferimento GAPDH e ACTB.

Variazioni nella trascrittomica delle vie di segnalazione dello stress ossidativo in pazienti con BPCO esposti all'erdosteina.

Il sangue periferico sarà analizzato per il profilo di stress ossidativo in pazienti trattati solo con la terapia standard e in pazienti esposti anche a Erdosteina al basale e dopo 4 settimane di trattamento. Lo stress ossidativo sarà quantificato nei supernatanti di coltura cellulare utilizzando il saggio Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex. L'estrazione di RNA dal sangue intero sarà eseguita per identificare i livelli di espressione di molecole coinvolte nello stress ossidativo: APOE, CAT, DUSP1, GPX2, GPX3, MPO, NOS2, NOX4, NUDT1, SOD2. Beta-actina (ACTB) e gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi (GAPDH) saranno utilizzati come geni di riferimento. I risultati delle analisi di espressione genica saranno presentati come la media delle unità di espressione relativa (%) rispetto a un campione di riferimento interno e normalizzati rispetto ai geni di riferimento GAPDH e ACTB.

Per valutare l'effetto dell'erdosteina sulla scala mMRC della dispnea nei pazienti con BPCO

I pazienti sottoposti al questionario Modified British Medical Research Council (mMRC) al basale e dopo 4 settimane di trattamento con erdosteina o placebo.

Il questionario Modified British Medical Research Council (mMRC) valuta il grado di dispnea cronica del paziente con un punteggio che va da 0 (nessuna dispnea) a 4 (dispnea troppo intensa per uscire di casa). I risultati saranno espressi come differenza assoluta e relativa nel punteggio di dispnea.

Per valutare l'effetto dell'erdosteina sulla distanza percorsa durante il test del cammino di sei minuti nei pazienti con BPCO

I pazienti eseguiranno il test del cammino di sei minuti (6MWT) al momento dell'arruolamento nello studio e dopo 4 settimane di trattamento con erdosteina o placebo.

Il 6MWT sarà condotto secondo la dichiarazione dell'American Thoracic Society (ATS) del 2002. Per i pazienti che richiedono ossigenoterapia durante lo sforzo, il test sarà eseguito con ossigeno supplementare. Ai pazienti verrà chiesto di camminare per 6 minuti su una superficie piana, indossando un pulsossimetro. Prima dell'inizio, verranno registrati i seguenti parametri: livello di dispnea percepita utilizzando la scala Borg (punteggio 0-10), saturazione periferica di ossigeno (SpO2), frequenza cardiaca (battiti/min) e frequenza respiratoria (atti respiratori/min). Gli stessi parametri verranno misurati nuovamente al termine del test. Verrà inoltre annotata la distanza percorsa e qualsiasi desaturazione indotta dall'esercizio (calo di SpO2 ≥4 punti). La distanza coperta al 6MWT sarà misurata in metri e i risultati saranno espressi come differenza assoluta e relativa rispetto al basale.

Per valutare l'effetto dell'erdosteina sul CAT (COPD assessment test) nei pazienti con BPCO

I pazienti eseguiranno il test CAT (COPD assessment test) al basale e dopo 4 settimane di trattamento con erdosteina o placebo.

Il test di valutazione della BPCO (CAT) mira a valutare l'impatto della BPCO sullo stato di salute attraverso un questionario compilato dal paziente costituito da 8 voci, ciascuna valutata da 0 a 5. Il punteggio totale varia da 0 a 40, con punteggi più alti che indicano un maggiore impatto della malattia sulla qualità di vita del paziente. I risultati saranno espressi come differenza assoluta e relativa nel punteggio totale CAT.

Per valutare l'effetto dell'erdosteina sui volumi polmonari dinamici nei pazienti con BPCO

I volumi polmonari dinamici saranno misurati utilizzando un pletismografo corporeo a volume costante al momento dell'arruolamento nello studio e dopo 4 settimane di trattamento con erdosteina o placebo.

Saranno misurati i seguenti volumi: volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV₁), capacità vitale forzata (FVC), VC lenta, flusso espiratorio forzato medio al 25 e 75% della FVC (FEF25-75), volume di riserva espiratorio (ERV). I risultati saranno espressi come valori assoluti (litri) e percentuale del valore predetto, e misurati come differenza assoluta e relativa rispetto al basale.

Per valutare l'effetto dell'erdosteina sui volumi statici nei pazienti con BPCO

I volumi polmonari statici saranno misurati utilizzando un pletismografo corporeo a volume costante secondo le raccomandazioni attuali (Wanger et al. Eur Respir J 2005) al basale e dopo 4 settimane di trattamento con erdosteina o placebo.

Ai pazienti verrà istruito di respirare in posizione seduta, indossando una clip nasale, mentre sono collegati a un pneumotacografo, con cabina chiusa. I seguenti volumi saranno misurati: volume residuo (VR), capacità polmonare totale (CPT), VR/CPT e volume gassoso intratoracico (VGIT). Il VGIT sarà misurato vicino al volume polmonare di fine espirazione durante la respirazione tranquilla per ottenere la capacità funzionale residua (CFR). I risultati saranno espressi come valore assoluto (litri) e % del valore predetto, e misurati come differenza assoluta e relativa rispetto al basale.

Per valutare l'effetto dell'erdosteina sulla capacità di diffusione polmonare nei pazienti con BPCO

La capacità di diffusione polmonare per il monossido di carbonio (DLCO) sarà misurata utilizzando un pletismografo corporeo a volume costante all'arruolamento nello studio e dopo 4 settimane di trattamento con erdosteina o placebo.

DLCO, fattore di trasferimento (KCO) e volume alveolare (VA) saranno misurati utilizzando la tecnica del respiro singolo. Il VA sarà valutato mediante la tecnica di diluizione del gas inerte. Il valore DLCO sarà corretto in base al valore di emoglobina più recente disponibile. I risultati saranno espressi come valori assoluti (mmol x min-1 kPa-1 per DLCO, mmol x min-1 kPa-1 1-1 per KCO e litri per VA) e % del valore previsto, e misurati come differenza assoluta e relativa rispetto al basale.

Valutare l'effetto dell'erdosteina sulle resistenze specifiche delle vie aeree nei pazienti con BPCO

Le resistenze specifiche delle vie aeree (sRAW) saranno misurate utilizzando un pletismografo a volume corporeo costante secondo le raccomandazioni attuali (Wanger et al. Eur Respir J 2005) al basale e dopo 4 settimane di trattamento con erdosteina o placebo. I pazienti riceveranno istruzioni per respirare in modo tidale in posizione seduta, indossando una molletta nasale, mentre sono collegati a un pneumotacografo, con cabina chiusa. I risultati saranno espressi come valore assoluto (kPa x s) e % del valore previsto, e misurati come differenza assoluta e relativa rispetto al basale.