Immunentzündliche Reaktion von Erdostein bei COPD

Experimental: ARM A - Erdostein-Behandlung

Patienten werden randomisiert, um Erdostein [Esteclin®] 300 mg, 1 Tablette zweimal täglich für 30 Tage zu erhalten

Arzneimittel: Erdostein

Erdostein-Tabletten 300 mg, 1 Tablette oral alle 12 Stunden (zweimal täglich) für 30 Tage

Andere Namen:

• Esteclin

Arzneimittel: Standardtherapie (SOC)

Langwirksame Beta-2-Agonisten und langwirksame muskarinische Antagonisten in Kombination (LABA/LAMA) mit oder ohne inhalative Kortikosteroide (LABA/LAMA/ICS) abhängig von der chronischen Inhalationstherapie zu Hause. Dosierung und Anwendungsweise variieren je nach Wirkstoffen und Geräten (einmal täglich bei Umeclidiniumbromid/Vilanterol 55/22 mcg oder Fluticason/Umeclidiniumbromid/Vilanterol 92/55/22 oder zweimal täglich bei Budesonid/Formoterol/Glycopyrronium 160/7,2/4,8 mcg und Beclometason/Formoterol/Glycopyrronium 87/5/9 mcg).

Placebo-Komparator: ARM B - Standardbehandlung

Die Patienten werden randomisiert, um die derzeitige Standardinhalationstherapie zu erhalten

Arzneimittel: Standardtherapie (SOC)

Langwirksame Beta-2-Agonisten und langwirksame muskarinische Antagonisten in Kombination (LABA/LAMA) mit oder ohne inhalative Kortikosteroide (LABA/LAMA/ICS) abhängig von der chronischen Inhalationstherapie zu Hause. Dosierung und Anwendungsweise variieren je nach Wirkstoffen und Geräten (einmal täglich bei Umeclidiniumbromid/Vilanterol 55/22 mcg oder Fluticason/Umeclidiniumbromid/Vilanterol 92/55/22 oder zweimal täglich bei Budesonid/Formoterol/Glycopyrronium 160/7,2/4,8 mcg und Beclometason/Formoterol/Glycopyrronium 87/5/9 mcg).

Veränderungen in der Transkriptomik von pro-inflammatorischen und anti-inflammatorischen Zytokinen bei COPD-Patienten, die Erdostein ausgesetzt sind.

Peripheres Blut wird bei Patienten, die nur mit der Standardtherapie behandelt wurden, und bei Patienten, die zusätzlich zu Studienbeginn und nach 4-wöchiger Behandlung Erdostein ausgesetzt waren, für immunologische Profilerstellung analysiert. Zytokin-/Chemokinprofile werden in Zellkulturüberständen mit dem Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex Assay quantifiziert. RNA-Extraktion aus Vollblut wird durchgeführt, um die Expressionsniveaus von an der Immunantwort beteiligten Molekülen zu identifizieren: CARD6, CASP1, CASP4, CCL2, HLA-A, IFITM1, IFNA1, IFNAR1, IL1β, IL6, IL8, IL10, IL17, IL18, IL22, ISG20, TGF-β, NLRP3, NLRP4, VCAM1. Betaactin (ACTB) und Glyceraldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase (GAPDH) werden als Referenzgene verwendet. Die Ergebnisse der Genexpressionsanalysen werden als Mittelwert der relativen Expressionseinheiten (%) zu einer internen Referenzprobe dargestellt und auf die Referenzgene GAPDH und ACTB normalisiert.

Veränderungen in der Transkriptomik von oxidativen Stress-Signalwegen bei COPD-Patienten, die Erdostein ausgesetzt sind.

Peripheres Blut wird bei Patienten, die ausschließlich mit Standardtherapie behandelt werden, und bei Patienten, die zusätzlich zu Baseline und nach 4-wöchiger Behandlung Erdostein ausgesetzt sind, auf oxidativen Stress analysiert. Oxidativer Stress wird in Zellkulturüberständen mit dem Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex Assay quantifiziert. RNA-Extraktion aus Vollblut wird durchgeführt, um die Expressionsniveaus von an oxidativem Stress beteiligten Molekülen zu identifizieren: APOE, CAT, DUSP1, GPX2, GPX3, MPO, NOS2, NOX4, NUDT1, SOD2. Beta-Aktin (ACTB) und Glyceraldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase (GAPDH) werden als Haushaltsgene verwendet. Die Ergebnisse der Genexpressionsanalysen werden als Durchschnitt der relativen Expressionseinheiten (%) zu einer internen Referenzprobe dargestellt und auf die Haushaltsgene GAPDH und ACTB normalisiert.

Zur Bewertung der Wirkung von Erdostein auf die mMRC-Dyspnoe-Skala bei Patienten mit COPD

Patienten werden den modifizierten Fragebogen des British Medical Research Council (mMRC) zu Beginn und nach 4 Wochen Behandlung mit Erdostein oder Placebo durchlaufen.

Der modifizierte Fragebogen des British Medical Research Council (mMRC) bewertet den Grad der chronischen Dyspnoe des Patienten mit einem Score von 0 (keine Dyspnoe) bis 4 (zu starke Dyspnoe, um das Haus zu verlassen). Die Ergebnisse werden als absolute und relative Differenz des Dyspnoe-Scores ausgedrückt.

Um die Wirkung von Erdostein auf die zurückgelegte Strecke beim Sechs-Minuten-Gehtest bei Patienten mit COPD zu bewerten

Patienten absolvieren den Sechs-Minuten-Gehtest (6MWT) bei Studienaufnahme und nach 4-wöchiger Behandlung mit Erdostein oder Placebo.

Der 6MWT wird gemäß der Erklärung der American Thoracic Society (ATS) von 2002 durchgeführt. Für Patienten, die eine Sauerstofftherapie unter Belastung benötigen, wird der Test mit zusätzlichem Sauerstoff durchgeführt. Die Patienten werden gebeten, 6 Minuten auf einer ebenen Fläche zu gehen, wobei sie einen Pulsoximeter tragen. Vor Beginn werden folgende Parameter aufgezeichnet: das empfundene Dyspnoe-Niveau anhand der Borg-Skala (0-10 Punkte), die periphere Sauerstoffsättigung (SpO2), die Herzfrequenz (Schläge/Minute) und die Atemfrequenz (Atemzüge/Minute). Die gleichen Parameter werden am Ende des Tests erneut gemessen. Die zurückgelegte Strecke und eventuelle belastungsbedingte Desaturation (SpO2-Abfall ≥4 Punkte) werden ebenfalls notiert. Die beim 6MWT zurückgelegte Strecke wird in Metern gemessen, und die Ergebnisse werden als absolute und relative Differenz zum Ausgangswert angegeben.

Zur Bewertung der Wirkung von Erdostein auf den CAT (COPD-Assessment-Test) bei Patienten mit COPD

Patienten werden den CAT (COPD-Bewertungstest) zu Beginn und nach 4 Wochen Behandlung mit Erdostein oder Placebo durchführen.

Der COPD-Bewertungstest (CAT) zielt darauf ab, die Auswirkungen von COPD auf den Gesundheitszustand durch einen von Patienten ausgefüllten Fragebogen zu bewerten, der aus 8 Items besteht, die jeweils von 0 bis 5 bewertet werden. Der Gesamtscore reicht von 0 bis 40, wobei höhere Werte auf eine stärkere Auswirkung der Krankheit auf die Lebensqualität des Patienten hinweisen. Die Ergebnisse werden als absolute und relative Differenz im CAT-Gesamtscore ausgedrückt.

Zur Bewertung der Wirkung von Erdostein auf die dynamischen Lungenvolumina bei Patienten mit COPD

Dynamische Lungenvolumina werden bei Studieneinschluss und nach 4-wöchiger Behandlung mit Erdostein oder Placebo mittels eines Ganzkörperplethysmographen mit konstantem Volumen gemessen.

Folgende Volumina werden gemessen: forciertes exspiratorisches Volumen in der ersten Sekunde (FEV₁), forcierte Vitalkapazität (FVC), langsame VC, forcierte mittlere exspiratorische Flussrate bei 25 % und 75 % der FVC (FEF25-75), exspiratorisches Reservevolumen (ERV). Die Ergebnisse werden als absolute Werte (Liter) und % der Sollwerte angegeben sowie als absolute und relative Differenz vom Ausgangswert gemessen.

Um die Wirkung von Erdostein auf statische Volumina bei Patienten mit COPD zu bewerten

Die statischen Lungenvolumina werden gemäß den aktuellen Empfehlungen (Wanger et al. Eur Respir J 2005) zu Studienbeginn und nach 4-wöchiger Behandlung mit Erdostein oder Placebo mit einem Ganzkörperplethysmographen mit konstantem Volumen gemessen.

Die Patienten werden angewiesen, in sitzender Position mit Nasenklemme und geschlossener Kabine, angeschlossen an einen Pneumotachographen, zu atmen. Folgende Volumina werden gemessen: Residualvolumen (RV), totale Lungenkapazität (TLC), RV/TLC und intrathorakales Gasvolumen (ITGV). ITGV wird nahe des endexspiratorischen Lungenvolumens während ruhiger Atmung gemessen, um die funktionelle Residualkapazität (FRC) zu ermitteln. Die Ergebnisse werden als absolute Werte (Liter) und % der Sollwerte angegeben und als absolute und relative Differenz zum Ausgangswert gemessen.

Zur Bewertung der Wirkung von Erdostein auf die Lungen-Diffusionskapazität bei Patienten mit COPD

Die Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) wird bei Studieneinschluss und nach 4-wöchiger Behandlung mit Erdostein oder Placebo mittels eines Volumenkonstanten-Bodyplethysmographen gemessen.

DLCO, Transferfaktor (KCO) und alveoläres Volumen (VA) werden mit der Einatemzug-Technik gemessen. VA wird mittels der Inertgasverdünnungstechnik bestimmt. Der DLCO-Wert wird basierend auf dem aktuellsten verfügbaren Hämoglobinwert korrigiert. Die Ergebnisse werden als absolute Werte (mmol x min-1 kPa-1 für DLCO, mmol x min-1 kPa-1 1-1 für KCO und Liter für VA) und % Sollwert angegeben und als absolute und relative Differenz zum Ausgangswert gemessen.

Zur Bewertung der Wirkung von Erdostein auf die spezifischen Atemwegswiderstände bei Patienten mit COPD

Die spezifischen Atemwegswiderstände (sRAW) werden gemäß den aktuellen Empfehlungen (Wanger et al. Eur Respir J 2005) mit einem Volumenkonstanten-Bodyplethysmographen zu Studienbeginn und nach 4-wöchiger Behandlung mit Erdostein oder Placebo gemessen. Die Patienten werden angewiesen, in sitzender Position mit Nasenklemme und geschlossener Kabine an einen Pneumotachographen angeschlossen, tidal zu atmen. Die Ergebnisse werden als absolute Werte (kPa x s) und als % des vorhergesagten Wertes ausgedrückt sowie als absolute und relative Differenz zum Ausgangswert gemessen.