Immun-inflammatorisk respons af Erdostein ved KOL

Eksperimentel: ARM A - Erdosteine-behandling

Patienter vil blive randomiseret til at modtage Erdostein [Esteclin®] 300 mg, 1 tablet to gange dagligt i 30 dage

Medicin: Erdostein

Erdosteinetabletter 300 mg, 1 tablet oralt hver 12. time (to gange dagligt) i 30 dage

Andre navne:

• Esteclin

Medicin: Standardpleje (SOC)

Langtidsvirkende beta-2-agonister og langtidsvirkende muskarinantagonister i kombination (LABA/LAMA) med eller uden inhalerede kortikosteroider (LABA/LAMA/ICS) afhængigt af den kroniske inhalationsbehandling derhjemme. Dosering og posologi vil ændre sig afhængigt af molekylerne og enhederne (én gang dagligt ved umeclidiniumbromid/vilanterol 55/22 mcg eller fluticason/umeclidiniumbromid/vilanterol 92/55/22 eller to gange dagligt ved budesonid/formoterol/glycopyrronium 160/7,2/4,8 mcg og beklometason/formoterol/glycopyrronium 87/5/9 mcg)

Placebo komparator: ARM B - Standardpleje

Patienter vil blive randomiseret til at modtage nuværende standard inhalationsterapi i brug

Medicin: Standardpleje (SOC)

Langtidsvirkende beta-2-agonister og langtidsvirkende muskarinantagonister i kombination (LABA/LAMA) med eller uden inhalerede kortikosteroider (LABA/LAMA/ICS) afhængigt af den kroniske inhalationsbehandling derhjemme. Dosering og posologi vil ændre sig afhængigt af molekylerne og enhederne (én gang dagligt ved umeclidiniumbromid/vilanterol 55/22 mcg eller fluticason/umeclidiniumbromid/vilanterol 92/55/22 eller to gange dagligt ved budesonid/formoterol/glycopyrronium 160/7,2/4,8 mcg og beklometason/formoterol/glycopyrronium 87/5/9 mcg)

Ændringer i transkriptomik af proinflammatoriske og antiinflammatoriske cytokiner hos KOL-patienter eksponeret for erdostein.

Perifert blod vil blive analyseret for immunologisk profilering hos patienter behandlet med standardbehandling alene og patienter, der også er udsat for Erdostein ved baseline og efter 4 ugers behandling. Cytokin-/kæmokinprofiler vil blive kvantificeret i cellekultur-overstandene ved hjælp af Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex Assay. RNA-ekstraktion fra fuldblod vil blive udført for at identificere ekspressionsniveauer af molekyler involveret i immunrespons: CARD6, CASP1, CASP4, CCL2, HLA-A, IFITM1, IFNA1, IFNAR1, IL1β, IL6, IL8, IL10, IL17, IL18, IL22, ISG20, TGF-β, NLRP3, NLRP4, VCAM1. Betaactin (ACTB) og glyceraldehyd-3-phosphat dehydrogenase (GAPDH) vil blive brugt som huske-gener. Resultaterne for genekspressionsanalyserne vil blive præsenteret som gennemsnittet af de relative ekspressionsenheder (%) i forhold til en intern referenceprøve og normaliseret til huske-generne GAPDH og ACTB.

Ændringer i transkriptomik af oxidative stress signaleringsveje hos KOL-patienter udsat for erdostein.

Perifert blod vil blive analyseret for oxidativ stressprofilering hos patienter behandlet med standardbehandling alene og patienter også eksponeret for Erdostein ved baseline og efter 4 ugers behandling. Oxidativ stress vil blive kvantificeret i cellekulturoverstandinger ved hjælp af Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex Assay. RNA-ekstraktion fra fuldblod vil blive udført for at identificere ekspressionsniveauer af molekyler involveret i oxidativ stress: APOE, CAT, DUSP1, GPX2, GPX3, MPO, NOS2, NOX4, NUDT1, SOD2. Betaaktin (ACTB) og glyceraldehyd-3-phosphat dehydrogenase (GAPDH) vil blive brugt som huske-gener. Resultaterne for genexpressionsanalyserne vil blive præsenteret som gennemsnittet af de relative ekspressionsenheder (%) i forhold til en intern referenceprøve og normaliseret til huske-generne GAPDH og ACTB.

At vurdere virkningen af erdostein på mMRC-dyspnøskalaen hos patienter med KOL

Patienten vil gennemgå det modificerede British Medical Research Council-spørgeskema (mMRC) ved baseline og efter 4 ugers behandling med erdostein eller placebo.

Det modificerede British Medical Research Council-spørgeskema (mMRC) vurderer patientens grad af kronisk dyspnø med en score fra 0 (ingen dyspnø) til 4 (for meget dyspnø til at forlade huset). Resultaterne vil blive udtrykt som absolut og relativ forskel i dyspnø-score.

At vurdere effekten af erdostein på den tilbagelagte distance under seks-minutters gangtesten hos patienter med KOL

Patienterne vil gennemgå seks-minutters gangtesten (6MWT) ved studiestart og efter 4 ugers behandling med erdostein eller placebo.

6MWT vil blive udført i henhold til American Thoracic Society's (ATS) erklæring fra 2002. For patienter, der kræver iltbehandling under anstrengelse, vil testen blive udført med supplerende ilt. Patienterne vil blive bedt om at gå i 6 minutter på en flad overflade, med en pulsoximeter på. Før start vil følgende parametre blive registreret: opfattet åndenød ved brug af Borg-skalaen (0-10 score), perifer iltmætning (SpO2), hjertefrekvens (slag/minut) og åndedrætsfrekvens (åndedrag/minut). De samme parametre vil blive målt igen ved afslutningen af testen. Den tilbagelagte distance og eventuel træningsinduceret desaturation (SpO2-fald ≥4 point) vil også blive noteret. Distancen tilbagelagt ved 6MWT vil blive målt i meter, og resultaterne vil blive udtrykt som absolut og relativ forskel fra udgangspunktet.

For at vurdere effekten af erdostein på CAT (COPD-vurderingstest) hos patienter med KOL

Patienten vil gennemgå CAT-testen (COPD-vurderingstest) ved udgangspunktet og efter 4 ugers behandling med erdostein eller placebo.

COPD-vurderingstest (CAT) har til formål at vurdere virkningen af COPD på sundhedstilstanden gennem en patientudfyldt spørgeskema bestående af 8 punkter, hver scoret fra 0 til 5. Den samlede score spænder fra 0 til 40, hvor højere score indikerer en større påvirkning af sygdommen på patientens livskvalitet. Resultaterne vil blive udtrykt som absolut og relativ forskel i CAT's samlede score.

For at evaluere effekten af erdostein på dynamiske lungevolumener hos patienter med KOL

Dynamiske lungervolumener vil blive målt ved hjælp af en konstant-volumen krop-plethysmograf ved studieindskrivning og efter 4 ugers behandling med erdostein eller placebo.

Følgende volumener vil blive målt: tvungent ekspiratorisk volumen i første sekund (FEV₁), tvungen vital kapacitet (FVC), langsom VC, tvungen midt-ekspiratorisk flow ved 25 og 75% af FVC (FEF25-75), ekspiratorisk reservevolumen (ERV). Resultaterne vil blive udtrykt som absolutte (liter) og % forudsagt værdi, og målt som absolut og relativ forskel fra baseline.

At vurdere effekten af erdostein på statiske volumener hos patienter med KOL

Statiske lungevolumener vil blive målt ved hjælp af en konstantvolumen-kropsplethysmograf i overensstemmelse med aktuelle anbefalinger (Wanger et al. Eur Respir J 2005) ved baseline og efter 4 ugers behandling med erdostein eller placebo.

Patienterne vil blive instrueret i at trække vejret i siddeposition, med næseklemme på, mens de er forbundet til et pneumotakograf, med lukket kabine. Følgende volumener vil blive målt: residualvolumen (RV), total lungekapacitet (TLC), RV/TLC og intratorakalt gasvolumen (ITGV). ITGV vil blive målt tæt på slutudåndingslungevolumen under rolig vejrtrækning for at opnå funktionel residualkapacitet (FRC). Resultaterne vil blive udtrykt som absolutte (liter) og % forventet værdi, og målt som absolut og relativ forskel fra baseline.

At evaluere effekten af erdostein på lungediffusionskapaciteten hos patienter med KOL

Lungekapacitet for kulilte (DLCO) vil blive målt ved hjælp af en konstant-volumen kropsplethysmograf ved studiestart og efter 4 ugers behandling med erdostein eller placebo.

DLCO, transferfaktor (KCO) og alveolært volumen (VA) vil blive målt ved hjælp af single-breath-teknikken. VA vil blive vurderet ved hjælp af inert gas fortyndingsteknik. DLCO-værdien vil blive korrigeret baseret på den senest tilgængelige hæmoglobinværdi. Resultaterne vil blive udtrykt som absolutte (mmol x min-1 kPa-1 for DLCO, mmol x min-1 kPa-1 1-1 for KCO og liter for VA) og % forudsagt værdi og målt som absolut og relativ forskel fra baseline.

At evaluere effekten af erdostein på specifikke luftvejsresistanser hos patienter med KOL

Specifikke luftvejsresistanser (sRAW) måles med en konstantvolumen-kropoplethysmograf i henhold til gældende anbefalinger (Wanger et al. Eur Respir J 2005) ved baseline og efter 4 ugers behandling med erdostein eller placebo. Patienterne instrueres i at trække vejret normalt i siddende stilling, med næseklips på, mens de er tilsluttet et pneumotachograf, med lukket kabine. Resultaterne angives som absolutte (kPa x s) og % forudsagt værdi, og måles som absolut og relativ forskel fra baseline.