Respuesta Inmunoinflamatoria del Erdosteine en la EPOC

Experimental: ARM A - Tratamiento con Erdosteína

Los pacientes serán aleatorizados para recibir Erdosteina [Esteclin®] 300 mg, 1 comprimido dos veces al día durante 30 días

Droga: Erdosteína

Comprimidos de Erdosteina 300 mg, 1 comprimido por vía oral cada 12 horas (dos veces al día) durante 30 días

Otros nombres:

• Esteclin

Droga: Estándar de Atención (SOC)

Agonistas beta-2 de acción prolongada y antagonistas muscarínicos de acción prolongada en asociación (LABA/LAMA) con o sin corticosteroides inhalados (LABA/LAMA/ICS) dependiendo del tratamiento crónico inhalado domiciliario. La posología cambiará dependiendo de las moléculas y los dispositivos (una vez al día en el caso de bromuro de umeclidinio/vilanterol 55/22 mcg o fluticasona/bromuro de umeclidinio/vilanterol 92/55/22, o dos veces al día en el caso de budesonida/formoterol/glicopirronio 160/7,2/4,8 mcg y beclometasona/formoterol/glicopirronio 87/5/9 mcg)

Comparador de placebos: BRAZO B - Cuidado estándar

Los pacientes serán aleatorizados para recibir la terapia de inhalación estándar actual en uso

Droga: Estándar de Atención (SOC)

Agonistas beta-2 de acción prolongada y antagonistas muscarínicos de acción prolongada en asociación (LABA/LAMA) con o sin corticosteroides inhalados (LABA/LAMA/ICS) dependiendo del tratamiento crónico inhalado domiciliario. La posología cambiará dependiendo de las moléculas y los dispositivos (una vez al día en el caso de bromuro de umeclidinio/vilanterol 55/22 mcg o fluticasona/bromuro de umeclidinio/vilanterol 92/55/22, o dos veces al día en el caso de budesonida/formoterol/glicopirronio 160/7,2/4,8 mcg y beclometasona/formoterol/glicopirronio 87/5/9 mcg)

Cambios en la transcriptómica de las citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias en pacientes con EPOC expuestos a erdosteína.

Se analizará la sangre periférica para el perfil inmunológico en pacientes tratados únicamente con el estándar de atención y en pacientes también expuestos a Erdosteina al inicio y después de 4 semanas de tratamiento. Los perfiles de citoquinas/quimioquinas se cuantificarán en los sobrenadantes de cultivo celular utilizando el ensayo Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex. Se realizará la extracción de ARN de sangre total para identificar los niveles de expresión de moléculas involucradas en la respuesta inmunológica: CARD6, CASP1, CASP4, CCL2, HLA-A, IFITM1, IFNA1, IFNAR1, IL1β, IL6, IL8, IL10, IL17, IL18, IL22, ISG20, TGF-β, NLRP3, NLRP4, VCAM1. Se utilizarán Betaactina (ACTB) y gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) como genes de referencia. Los resultados de los análisis de expresión génica se presentarán como el promedio de las unidades de expresión relativa (%) en relación a una muestra de referencia interna y normalizados a los genes de referencia GAPDH y ACTB.

Cambios en la transcriptómica de las vías de señalización del estrés oxidativo en pacientes con EPOC expuestos a erdosteína.

Se analizará la sangre periférica para el perfil de estrés oxidativo en pacientes tratados solo con el estándar de atención y en pacientes también expuestos a Erdosteína al inicio y después de 4 semanas de tratamiento. El estrés oxidativo se cuantificará en los sobrenadantes de cultivo celular utilizando el ensayo Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex. Se realizará la extracción de ARN de sangre total para identificar los niveles de expresión de moléculas implicadas en el estrés oxidativo: APOE, CAT, DUSP1, GPX2, GPX3, MPO, NOS2, NOX4, NUDT1, SOD2. Betaactina (ACTB) y gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) se utilizarán como genes de referencia. Los resultados de los análisis de expresión génica se presentarán como el promedio de las unidades de expresión relativa (%) respecto a una muestra de referencia interna y normalizados a los genes de referencia GAPDH y ACTB.

Para evaluar el efecto de la erdosteína en la escala de disnea mMRC en pacientes con EPOC

Los pacientes se someterán al Cuestionario Modificado del Consejo de Investigación Médica Británica (mMRC) al inicio y después de 4 semanas de tratamiento con erdosteína o placebo.

El Cuestionario Modificado del Consejo de Investigación Médica Británica (mMRC) evalúa el grado de disnea crónica del paciente con una puntuación que va de 0 (sin disnea) a 4 (disnea excesiva para salir de casa). Los resultados se expresarán como diferencia absoluta y relativa en la puntuación de disnea.

Para evaluar el efecto de la erdosteína en la distancia recorrida durante la prueba de marcha de seis minutos en pacientes con EPOC

Los pacientes se someterán a la Prueba de Marcha de Seis Minutos (6MWT) en el momento de la inclusión en el estudio y después de 4 semanas de tratamiento con erdosteína o placebo.

La 6MWT se realizará de acuerdo con la declaración de la Sociedad Torácica Americana (ATS) de 2002. Para los pacientes que requieran oxigenoterapia durante el ejercicio, la prueba se realizará con oxígeno suplementario. Se pedirá a los pacientes que caminen durante 6 minutos en una superficie plana, llevando un pulsioxímetro. Antes de comenzar, se registrarán los siguientes parámetros: nivel de disnea percibida mediante la escala de Borg (puntuación 0-10), saturación periférica de oxígeno (SpO2), frecuencia cardíaca (latidos/min) y frecuencia respiratoria (respiraciones/min). Los mismos parámetros se medirán nuevamente al final de la prueba. También se anotarán la distancia caminada y cualquier desaturación inducida por el ejercicio (caída de SpO2 ≥4 puntos). La distancia recorrida en la 6MWT se medirá en metros, y los resultados se expresarán como diferencia absoluta y relativa respecto al valor basal.

Para evaluar el efecto de la erdosteína en el CAT (COPD assessment test) en pacientes con EPOC

Los pacientes se someterán a la prueba CAT (COPD assessment test) al inicio y después de 4 semanas de tratamiento con erdosteína o placebo.

La prueba de evaluación de la EPOC (CAT) tiene como objetivo evaluar el impacto de la EPOC en el estado de salud mediante un cuestionario completado por el paciente que consta de 8 ítems, cada uno puntuado de 0 a 5. La puntuación total oscila entre 0 y 40, y las puntuaciones más altas indican un mayor impacto de la enfermedad en la calidad de vida del paciente. Los resultados se expresarán como diferencia absoluta y relativa en la puntuación total del CAT.

Para evaluar el efecto de la erdosteína en los volúmenes pulmonares dinámicos en pacientes con EPOC

Los volúmenes pulmonares dinámicos se medirán mediante un pletismógrafo corporal de volumen constante al inicio del estudio y después de 4 semanas de tratamiento con erdosteína o placebo.

Se medirán los siguientes volúmenes: volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV₁), capacidad vital forzada (FVC), capacidad vital lenta (slow VC), flujo espiratorio forzado medio al 25% y 75% de la FVC (FEF25-75), volumen de reserva espiratorio (ERV). Los resultados se expresarán como valores absolutos (litros) y porcentaje del valor predicho, y se medirán como diferencia absoluta y relativa respecto al valor basal.

Para evaluar el efecto de la erdosteína sobre los volúmenes estáticos en pacientes con EPOC

Los volúmenes pulmonares estáticos se medirán utilizando un pletismógrafo corporal de volumen constante según las recomendaciones actuales (Wanger et al. Eur Respir J 2005) al inicio y después de 4 semanas de tratamiento con erdosteína o placebo.

Se indicará a los pacientes que respiren en posición sentada, con una pinza nasal, mientras están conectados a un neumotacógrafo, con la cabina cerrada. Se medirán los siguientes volúmenes: volumen residual (VR), capacidad pulmonar total (CLT), VR/CLT y volumen de gas intratorácico (VGIT). El VGIT se medirá cerca del volumen pulmonar al final de la espiración durante la respiración tranquila para obtener la capacidad residual funcional (CRF). Los resultados se expresarán como valor absoluto (litros) y % del valor previsto, y se medirán como diferencia absoluta y relativa respecto al valor inicial.

Para evaluar el efecto de la erdosteína en la capacidad de difusión pulmonar en pacientes con EPOC

La capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) se medirá mediante un pletismógrafo corporal de volumen constante al inicio del estudio y después de 4 semanas de tratamiento con erdosteína o placebo.

La DLCO, el factor de transferencia (KCO) y el volumen alveolar (VA) se medirán mediante la técnica de respiración única. El VA se evaluará mediante la técnica de dilución de gas inerte. El valor de DLCO se corregirá en función del valor de hemoglobina más reciente disponible. Los resultados se expresarán como valor absoluto (mmol x min-1 kPa-1 para DLCO, mmol x min-1 kPa-1 1-1 para KCO y litros para VA) y como porcentaje del valor predicho, y se medirán como diferencia absoluta y relativa respecto a la línea base.

Para evaluar el efecto de la erdosteína sobre las resistencias específicas de las vías respiratorias en pacientes con EPOC

Las resistencias específicas de las vías respiratorias (sRAW) se medirán mediante un pletismógrafo corporal de volumen constante según las recomendaciones actuales (Wanger et al. Eur Respir J 2005) al inicio y después de 4 semanas de tratamiento con erdosteína o placebo. Se indicará a los pacientes que respiren de forma normal en posición sentada, con una pinza nasal, mientras están conectados a un neumotacógrafo, con la cabina cerrada. Los resultados se expresarán como valor absoluto (kPa x s) y % del valor previsto, y se medirán como diferencia absoluta y relativa respecto al valor basal.