Resposta Imuno-inflamatória do Erdosteína na DPOC

Experimental: ARM A - Tratamento com Erdosteína

Os doentes serão randomizados para receber Erdosteine [Esteclin®] 300 mg, 1 comprimido duas vezes ao dia durante 30 dias

Medicamento: Erdosteína

Comprimidos de Erdosteína 300 mg, 1 comprimido por via oral a cada 12 horas (duas vezes ao dia) durante 30 dias

Outros nomes:

• Esteclin

Medicamento: Padrão de Cuidados (SOC)

Agonistas beta-2 de longa duração e antagonistas muscarínicos de longa duração em associação (LABA/LAMA) com ou sem corticosteroides inalados (LABA/LAMA/ICS), dependendo do tratamento domiciliário crónico inalado. A dosagem e posologia variarão consoante as moléculas e os dispositivos (uma vez por dia no caso de brometo de umeclidínio/vilanterol 55/22 mcg ou fluticasona/brometo de umeclidínio/vilanterol 92/55/22, ou duas vezes por dia no caso de budesonida/formoterol/glicopirrónio 160/7.2/4.8 mcg e beclometasona/formoterol/glicopirrónio 87/5/9 mcg)

Comparador de Placebo: ARM B - Padrão de cuidados

Os doentes serão randomizados para receber a terapêutica inalatória padrão atualmente em uso

Medicamento: Padrão de Cuidados (SOC)

Agonistas beta-2 de longa duração e antagonistas muscarínicos de longa duração em associação (LABA/LAMA) com ou sem corticosteroides inalados (LABA/LAMA/ICS), dependendo do tratamento domiciliário crónico inalado. A dosagem e posologia variarão consoante as moléculas e os dispositivos (uma vez por dia no caso de brometo de umeclidínio/vilanterol 55/22 mcg ou fluticasona/brometo de umeclidínio/vilanterol 92/55/22, ou duas vezes por dia no caso de budesonida/formoterol/glicopirrónio 160/7.2/4.8 mcg e beclometasona/formoterol/glicopirrónio 87/5/9 mcg)

Alterações na transcriptómica de citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias em doentes com DPOC expostos a erdosteína.

O sangue periférico será analisado para a caracterização imunológica em doentes tratados apenas com o tratamento padrão e em doentes também expostos a Erdosteína na linha de base e após 4 semanas de tratamento.
Os perfis de citocinas/quimiocinas serão quantificados nos sobrenadantes da cultura celular utilizando o ensaio Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex.
A extração de RNA do sangue total será realizada para identificar os níveis de expressão de moléculas envolvidas na resposta imunitária: CARD6, CASP1, CASP4, CCL2, HLA-A, IFITM1, IFNA1, IFNAR1, IL1β, IL6, IL8, IL10, IL17, IL18, IL22, ISG20, TGF-β, NLRP3, NLRP4, VCAM1.
A betaactina (ACTB) e a gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (GAPDH) serão utilizadas como genes de referência.
Os resultados das análises de expressão génica serão apresentados como a média das unidades de expressão relativa (%) em relação a uma amostra de referência interna e normalizados para os genes de referência GAPDH e ACTB.

Alterações na transcriptómica das vias de sinalização do stresse oxidativo em doentes com DPOC expostos a erdosteína.

O sangue periférico será analisado para a caracterização do stresse oxidativo em doentes tratados apenas com o tratamento padrão e em doentes também expostos ao Erdosteína no início e após 4 semanas de tratamento. O stresse oxidativo será quantificado nos sobrenadantes de cultura celular utilizando o ensaio Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex. Será realizada a extração de ARN do sangue total para identificar os níveis de expressão de moléculas envolvidas no stresse oxidativo: APOE, CAT, DUSP1, GPX2, GPX3, MPO, NOS2, NOX4, NUDT1, SOD2. A Betaactina (ACTB) e a gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (GAPDH) serão utilizadas como genes de referência. Os resultados das análises de expressão génica serão apresentados como a média das unidades de expressão relativa (%) em relação a uma amostra de referência interna e normalizados para os genes de referência GAPDH e ACTB.

Para avaliar o efeito da erdosteína na escala mMRC de dispneia em doentes com DPOC

Os doentes serão submetidos ao Questionário Modificado do Conselho de Investigação Médica Britânica (mMRC) na linha de base e após 4 semanas de tratamento com erdosteína ou placebo.

O Questionário Modificado do Conselho de Investigação Médica Britânica (mMRC) avalia o grau de dispneia crónica do doente com uma pontuação que varia de 0 (sem dispneia) a 4 (dispneia demasiado intensa para sair de casa). Os resultados serão expressos como diferença absoluta e relativa na pontuação de dispneia.

Para avaliar o efeito da erdosteína na distância percorrida durante o teste de caminhada de seis minutos em doentes com DPOC

Os doentes realizarão o Teste de Caminhada de Seis Minutos (TC6M) no recrutamento do estudo e após 4 semanas de tratamento com erdosteína ou placebo.

O TC6M será realizado de acordo com a declaração de 2002 da Sociedade Torácica Americana (ATS). Para os doentes que necessitam de oxigenoterapia durante o esforço, o teste será realizado com oxigénio suplementar. Será pedido aos doentes que caminhem durante 6 minutos numa superfície plana, usando um oxímetro de pulso. Antes de começar, serão registados os seguintes parâmetros: nível percebido de dispneia utilizando a escala de Borg (pontuação 0-10), saturação periférica de oxigénio (SpO2), frequência cardíaca (batimentos/minuto) e frequência respiratória (respirações/minuto). Os mesmos parâmetros serão medidos novamente no final do teste. A distância percorrida e qualquer dessaturação induzida pelo exercício (queda da SpO2 ≥4 pontos) também serão registadas. A distância percorrida no TC6M será medida em metros, e os resultados serão expressos como diferença absoluta e relativa em relação à linha de base.

Para avaliar o efeito da erdosteína no CAT (teste de avaliação da DPOC) em doentes com DPOC

Os doentes realizarão o teste CAT (COPD assessment test) no início e após 4 semanas de tratamento com erdosteína ou placebo.

O teste de avaliação da DPOC (CAT) tem como objetivo avaliar o impacto da DPOC no estado de saúde através de um questionário preenchido pelo doente, composto por 8 itens, cada um pontuado de 0 a 5. A pontuação total varia de 0 a 40, sendo que pontuações mais elevadas indicam um maior impacto da doença na qualidade de vida do doente. Os resultados serão expressos como diferença absoluta e relativa na pontuação total do CAT.

Para avaliar o efeito da erdosteína nos volumes pulmonares dinâmicos em doentes com DPOC

Os volumes pulmonares dinâmicos serão medidos através de um pletismógrafo corporal de volume constante na inscrição no estudo e após 4 semanas de tratamento com erdosteína ou placebo.

Serão medidos os seguintes volumes: volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV₁), capacidade vital forçada (FVC), capacidade vital lenta (VC lenta), fluxo expiratório forçado médio a 25% e 75% da FVC (FEF25-75), volume de reserva expiratória (ERV). Os resultados serão expressos em valores absolutos (litros) e percentagem do valor previsto, e medidos como diferença absoluta e relativa em relação à linha de base.

Para avaliar o efeito da erdosteína nos volumes estáticos em doentes com DPOC

Os volumes pulmonares estáticos serão medidos usando um pletismógrafo corporal de volume constante de acordo com as recomendações atuais (Wanger et al. Eur Respir J 2005) no início e após 4 semanas de tratamento com erdosteína ou placebo.

Os pacientes serão instruídos a respirar em posição sentada, usando um clipe nasal, enquanto conectados a um pneumotacógrafo, com a cabine fechada. Os seguintes volumes serão medidos: volume residual (VR), capacidade pulmonar total (CPT), VR/CPT e volume gasoso intratorácico (VGIT). O VGIT será medido próximo ao volume pulmonar no final da expiração durante a respiração tranquila para obter a capacidade residual funcional (CRF). Os resultados serão expressos como valor absoluto (litros) e % do valor previsto, e medidos como diferença absoluta e relativa em relação ao início.

Para avaliar o efeito da erdosteína na capacidade de difusão pulmonar em doentes com DPOC

A capacidade de difusão pulmonar para o monóxido de carbono (DLCO) será medida através de um pletismógrafo corporal de volume constante na inscrição no estudo e após 4 semanas de tratamento com erdosteína ou placebo.

O DLCO, o factor de transferência (KCO) e o volume alveolar (VA) serão medidos através da técnica de respiração única. O VA será avaliado através da técnica de diluição de gás inerte. O valor de DLCO será corrigido com base no valor de hemoglobina mais recente disponível. Os resultados serão expressos como valores absolutos (mmol x min-1 kPa-1 para DLCO, mmol x min-1 kPa-1 1-1 para KCO e litros para VA) e como percentagem do valor previsto, e medidos como diferença absoluta e relativa em relação à linha de base.

Para avaliar o efeito da erdosteína nas resistências específicas das vias aéreas em doentes com DPOC

As resistências específicas das vias aéreas (sRAW) serão medidas utilizando um pletismógrafo corporal de volume constante, de acordo com as recomendações atuais (Wanger et al. Eur Respir J 2005), na linha de base e após 4 semanas de tratamento com erdosteína ou placebo. Os doentes serão instruídos a respirar normalmente em posição sentada, utilizando uma pinça nasal, enquanto conectados a um pneumotacógrafo, com a cabine fechada. Os resultados serão expressos como valor absoluto (kPa x s) e % do valor previsto, e medidos como diferença absoluta e relativa em relação à linha de base.