Imuno-zánětlivá odpověď Erdosteinu u CHOPN

Experimentální: ARM A - léčba erdosteinem

Pacienti budou randomizováni k užívání erdosteinu [Esteclin®] 300 mg, 1 tableta dvakrát denně po dobu 30 dnů

Lék: Erdostein

Erdosteinové tablety 300 mg, 1 tableta perorálně každých 12 hodin (dvakrát denně) po dobu 30 dní

Ostatní jména:

• Esteclin

Lék: Standard péče (SOC)

Dlouhodobě působící beta-2 agonisté a dlouhodobě působící muskarinové antagonisté v kombinaci (LABA/LAMA) s inhalačními kortikosteroidy nebo bez nich (LABA/LAMA/ICS) v závislosti na chronické inhalační domácí léčbě.
Dávkování a posologie se budou měnit v závislosti na molekulách a zařízeních (jednou denně v případě umeclidinium bromid/vilanterol 55/22 mcg nebo flutikason/umeclidinium bromid/vilanterol 92/55/22 nebo dvakrát denně v případě budesonid/formoterol/glycopyrronium 160/7,2/4,8 mcg a beklometason/formoterol/glycopyrronium 87/5/9 mcg).

Komparátor placeba: ARM B - Standardní péče

Pacienti budou randomizováni k přijetí současné standardní inhalační terapie v použití

Lék: Standard péče (SOC)

Dlouhodobě působící beta-2 agonisté a dlouhodobě působící muskarinové antagonisté v kombinaci (LABA/LAMA) s inhalačními kortikosteroidy nebo bez nich (LABA/LAMA/ICS) v závislosti na chronické inhalační domácí léčbě.
Dávkování a posologie se budou měnit v závislosti na molekulách a zařízeních (jednou denně v případě umeclidinium bromid/vilanterol 55/22 mcg nebo flutikason/umeclidinium bromid/vilanterol 92/55/22 nebo dvakrát denně v případě budesonid/formoterol/glycopyrronium 160/7,2/4,8 mcg a beklometason/formoterol/glycopyrronium 87/5/9 mcg).

Změny v transkriptomice prozánětlivých a protizánětlivých cytokinů u pacientů s CHOPN vystavených erdosteinu.

Periferní krev bude analyzována pro imunologické profilování u pacientů léčených pouze standardní péčí a u pacientů vystavených také Erdosteinu na začátku léčby a po 4 týdnech léčby. Profily cytokinů/chemokinů budou kvantifikovány v supernatantech buněčných kultur pomocí testu Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex. Pro identifikaci expresních hladin molekul zapojených do imunitní odpovědi bude provedena extrakce RNA z plné krve: CARD6, CASP1, CASP4, CCL2, HLA-A, IFITM1, IFNA1, IFNAR1, IL1β, IL6, IL8, IL10, IL17, IL18, IL22, ISG20, TGF-β, NLRP3, NLRP4, VCAM1. Betaaktin (ACTB) a glyceraldehyd-3-fosfátdehydrogenáza (GAPDH) budou použity jako referenční geny. Výsledky analýz genové exprese budou prezentovány jako průměr relativních expresních jednotek (%) ve vztahu k internímu referenčnímu vzorku a normalizovány na referenční geny GAPDH a ACTB.

Změny v transkriptomice signalizačních drah oxidačního stresu u pacientů s CHOPN vystavených erdosteinu.

Periferní krev bude analyzována na profilaci oxidačního stresu u pacientů léčených pouze standardní péčí a u pacientů vystavených také Erdosteinu výchozí a po 4 týdnech léčby. Oxidační stres bude kvantifikován v supernatantech buněčných kultur pomocí Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex Assay. Extrakt RNA z plné krve bude proveden za účelem identifikace expresních hladin molekul zapojených do oxidačního stresu: APOE, CAT, DUSP1, GPX2, GPX3, MPO, NOS2, NOX4, NUDT1, SOD2. Betaaktin (ACTB) a glyceraldehyd-3-fosfátdehydrogenáza (GAPDH) budou použity jako housekeeping geny. Výsledky analýzy exprese genů budou prezentovány jako průměr relativních expresních jednotek (%) ve vztahu k internímu referenčnímu vzorku a normalizovány na housekeeping geny GAPDH a ACTB.

Posoudit účinek erdosteinu na škálu dušnosti mMRC u pacientů s CHOPN

Pacienti podstoupí modifikovaný dotazník British Medical Research Council (mMRC) na začátku studie a po 4 týdnech léčby erdosteinem nebo placebem.

Modifikovaný dotazník British Medical Research Council (mMRC) hodnotí stupeň chronické dušnosti pacienta s hodnocením v rozmezí od 0 (žádná dušnost) do 4 (příliš velká dušnost na opuštění domu). Výsledky budou vyjádřeny jako absolutní a relativní rozdíl ve skóre dušnosti.

Posoudit vliv erdosteinu na vzdálenost uraženou během šestiminutového testu chůze u pacientů s CHOPN

Pacienti podstoupí test šestiminutové chůze (6MWT) při zařazení do studie a po 4 týdnech léčby erdosteinem nebo placebem.

Test 6MWT bude proveden podle prohlášení Americké hrudní společnosti (ATS) z roku 2002. U pacientů vyžadujících kyslíkovou terapii při zátěži bude test proveden s doplňkovým kyslíkem. Pacienti budou požádáni, aby po dobu 6 minut chodili po rovném povrchu, přičemž budou mít pulzní oxymetr. Před zahájením budou zaznamenány následující parametry: vnímaná úroveň dušnosti pomocí Borgovy škály (skóre 0-10), periferní saturace kyslíkem (SpO2), srdeční frekvence (úderů/min) a dechová frekvence (dechů/min). Stejné parametry budou změřeny znovu na konci testu. Bude také zaznamenána ušlá vzdálenost a případná desaturace vyvolaná zátěží (pokles SpO2 ≥4 body). Vzdálenost ušlá při testu 6MWT bude měřena v metrech a výsledky budou vyjádřeny jako absolutní a relativní rozdíl od výchozí hodnoty.

Posoudit účinek erdosteinu na test CAT (COPD assessment test) u pacientů s CHOPN

Pacienti podstoupí test CAT (COPD assessment test) na začátku a po 4 týdnech léčby erdosteinem nebo placebem.

Test hodnocení CHOPN (CAT) má za cíl posoudit dopad CHOPN na zdravotní stav prostřednictvím dotazníku vyplněného pacientem, který se skládá z 8 položek, každá hodnocená od 0 do 5. Celkové skóre se pohybuje od 0 do 40, přičemž vyšší skóre indikuje větší dopad onemocnění na kvalitu života pacienta. Výsledky budou vyjádřeny jako absolutní a relativní rozdíl v celkovém skóre CAT.

Pro vyhodnocení účinku erdosteinu na dynamické objemy plic u pacientů s CHOPN

Dynamické objemy plic budou měřeny pomocí konstantního objemu tělesného pletysmografu při zařazení do studie a po 4 týdnech léčby erdosteinem nebo placebem.

Budou měřeny následující objemy: nucený výdechový objem za první sekundu (FEV₁), nucená vitální kapacita (FVC), pomalá VC, nucený středový výdechový průtok při 25 a 75 % FVC (FEF25-75), výdechová rezervní kapacita (ERV). Výsledky budou vyjádřeny jako absolutní (litry) a % predikované hodnoty a měřeny jako absolutní a relativní rozdíl od výchozí hodnoty.

Pro posouzení účinku erdosteinu na statické objemy u pacientů s CHOPN

Statické objemy plic budou měřeny pomocí konstantně objemového tělesného pletysmografu podle aktuálních doporučení (Wanger et al. Eur Respir J 2005) na začátku a po 4 týdnech léčby erdosteinem nebo placebem.

Pacientům bude nařízeno dýchat vsedě, s nosním klipem, připojení k pneumotachografu, s uzavřenou kabinou. Budou měřeny následující objemy: reziduální objem (RV), celková plicní kapacita (TLC), RV/TLC a nitrohrudní objem plynu (ITGV). ITGV bude měřen blízko konce výdechového plicního objemu během klidného dýchání, aby byla získána funkční reziduální kapacita (FRC). Výsledky budou vyjádřeny jako absolutní (litry) a % předpokládané hodnoty, a měřeny jako absolutní a relativní rozdíl od výchozí hodnoty.

K vyhodnocení účinku erdosteinu na difuzní kapacitu plic u pacientů s CHOPN

Kapacita plicní difúze pro oxid uhelnatý (DLCO) bude měřena pomocí konstantního objemu tělového pletysmografu při zařazení do studie a po 4 týdnech léčby erdosteinem nebo placebem.

DLCO, transfer faktor (KCO) a alveolární objem (VA) budou měřeny pomocí techniky jednoho nádechu. VA bude hodnocena pomocí techniky ředění inertním plynem. Hodnota DLCO bude korigována na základě nejnovější dostupné hodnoty hemoglobinu. Výsledky budou vyjádřeny jako absolutní (mmol x min-1 kPa-1 pro DLCO, mmol x min-1 kPa-1 1-1 pro KCO a litry pro VA) a % predikované hodnoty a měřeny jako absolutní a relativní rozdíl od výchozí hodnoty.

Posoudit účinek erdosteinu na specifické dýchací odpory u pacientů s CHOPN

Specifické rezistence dýchacích cest (sRAW) budou měřeny pomocí konstantně objemové tělesné pletysmografie podle aktuálních doporučení (Wanger et al. Eur Respir J 2005) na počátku a po 4 týdnech léčby erdosteinem nebo placebem. Pacientům bude nařízeno dýchat klidně v sedě, s nasazenou nosní sponou, při připojení na pneumotachograf, v uzavřené kabině. Výsledky budou vyjádřeny jako absolutní hodnoty (kPa x s) a % predikované hodnoty a měřeny jako absolutní a relativní rozdíl od výchozí hodnoty.