Immunoinflammatorisk respons av Erdostein vid KOL

Experimentell: ARM A - Erdosteinebehandling

Patienterna kommer att randomiseras för att erhålla Erdostein [Esteclin®] 300 mg, 1 tablett två gånger dagligen i 30 dagar

Läkemedel: Erdostein

Erdosteintabletter 300 mg, 1 tablett peroralt var 12:e timme (två gånger dagligen) i 30 dagar

Andra namn:

• Esteclin

Läkemedel: Standardbehandling (SOC)

Långverkande beta-2-agonister och långverkande muskarinantagonister i kombination (LABA/LAMA) med eller utan inhalerade kortikosteroider (LABA/LAMA/ICS) beroende på kronisk inhalationsbehandling hemma. Dosering och dosering kommer att variera beroende på molekylerna och enheterna (en gång dagligen vid umeclidiniumbromid/vilanterol 55/22 mcg eller flutikason/umeclidiniumbromid/vilanterol 92/55/22 eller två gånger dagligen vid budesonid/formoterol/glycopyrronium 160/7,2/4,8 mcg och beklometason/formoterol/glycopyrronium 87/5/9 mcg)

Placebo-jämförare: ARM B - Standardvård

Patienter kommer att randomiseras för att få nuvarande standardinhalationsterapi i bruk

Läkemedel: Standardbehandling (SOC)

Långverkande beta-2-agonister och långverkande muskarinantagonister i kombination (LABA/LAMA) med eller utan inhalerade kortikosteroider (LABA/LAMA/ICS) beroende på kronisk inhalationsbehandling hemma. Dosering och dosering kommer att variera beroende på molekylerna och enheterna (en gång dagligen vid umeclidiniumbromid/vilanterol 55/22 mcg eller flutikason/umeclidiniumbromid/vilanterol 92/55/22 eller två gånger dagligen vid budesonid/formoterol/glycopyrronium 160/7,2/4,8 mcg och beklometason/formoterol/glycopyrronium 87/5/9 mcg)

Förändringar i transkriptomiken av proinflammatoriska och antiinflammatoriska cytokiner hos KOL-patienter exponerade för erdostein.

Perifert blod kommer att analyseras för immunologisk profilering hos patienter som behandlas enbart med standardvård och patienter som också exponerats för Erdostein vid baseline och efter 4 veckors behandling. Cytokin-/kemokinprofiler kommer att kvantifieras i cellkultursupernatant med hjälp av Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex Assay. RNA-extraktion från helblod kommer att utföras för att identifiera uttrycksnivåer av molekyler involverade i immunsvar: CARD6, CASP1, CASP4, CCL2, HLA-A, IFITM1, IFNA1, IFNAR1, IL1β, IL6, IL8, IL10, IL17, IL18, IL22, ISG20, TGF-β, NLRP3, NLRP4, VCAM1. Betaaktin (ACTB) och glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenas (GAPDH) kommer att användas som hushållningsgener. Resultaten för genuttrycksanalyserna kommer att presenteras som medelvärdet av de relativa uttrycksenheterna (%) jämfört med ett internt referensprov och normaliserade till hushållningsgenerna GAPDH och ACTB.

Förändringar i transkriptomiken av oxidativ stress signaleringsvägar hos KOL-patienter exponerade för erdostein.

Perifert blod kommer att analyseras för oxidativ stressprofilering hos patienter som endast behandlas med standardvård och patienter som också utsätts för Erdostein vid baslinjen och efter 4 veckors behandling. Oxidativ stress kommer att kvantifieras i cellodlingsöverständ med hjälp av Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex Assay. RNA-extraktion från helt blod kommer att utföras för att identifiera uttrycksnivåer av molekyler involverade i oxidativ stress: APOE, CAT, DUSP1, GPX2, GPX3, MPO, NOS2, NOX4, NUDT1, SOD2. Betaaktin (ACTB) och glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenas (GAPDH) kommer att användas som husgener. Resultaten för genuttrycksanalyserna kommer att presenteras som genomsnittet av de relativa uttrycksenheterna (%) i förhållande till ett internt referensprov och normaliserade till husgenerna GAPDH och ACTB.

För att bedöma effekten av erdostein på mMRC-skalan för dyspné hos patienter med KOL

Patienten kommer att genomgå den modifierade British Medical Research Council-frågeformuläret (mMRC) vid baseline och efter 4 veckors behandling med erdostein eller placebo.

Det modifierade British Medical Research Council-frågeformuläret (mMRC) bedömer patientens grad av kronisk dyspné med en poäng från 0 (ingen dyspné) till 4 (för mycket dyspné för att lämna huset). Resultaten kommer att uttryckas som absolut och relativ skillnad i dyspnepoäng.

För att bedöma effekten av erdostein på sträckan som tillryggaläggs under sexminuterspromenadtestet hos patienter med KOL

Patienten kommer att genomgå Six Minutes Walk Test (6MWT) vid studieinträde och efter 4 veckors behandling med erdostein eller placebo.

6MWT kommer att utföras enligt American Thoracic Society (ATS) uttalandet från 2002. För patienter som kräver syrgas vid ansträngning kommer testet att utföras med tillförsel av syrgas. Patienter kommer att ombes att gå i 6 minuter på en plan yta, med en pulsoximeter. Innan start kommer följande parametrar att registreras: upplevd andningsnöd med Borg-skalan (0-10 poäng), perifer syremättnad (SpO2), hjärtfrekvens (slag/minut) och andningsfrekvens (andetag/minut). Samma parametrar kommer att mätas igen i slutet av testet. Den gångna sträckan, och eventuell träningsinducerad desaturation (SpO2-fall ≥4 poäng) kommer också att noteras. Den tillryggalagda sträckan vid 6MWT kommer att mätas i meter, och resultaten kommer att uttryckas som absolut och relativ skillnad från baslinjen.

För att bedöma effekten av erdostein på CAT (COPD-utvärderingstest) hos patienter med KOL

Patienten kommer att genomgå CAT-testet (COPD-bedömningstest) vid baslinjen och efter 4 veckors behandling med erdostein eller placebo.

COPD-bedömningstest (CAT) syftar till att bedöma inverkan av KOL på hälsotillståndet genom ett patientutfyllt frågeformulär som består av 8 punkter, varje poängsatt från 0 till 5. Totalsumman varierar från 0 till 40, där högre poäng indikerar en större inverkan av sjukdomen på patientens livskvalitet. Resultaten kommer att uttryckas som absolut och relativ skillnad i CAT-totalsumma.

För att utvärdera effekten av erdostein på dynamiska lungvolymer hos patienter med KOL

Dynamiska lungvolymer kommer att mätas med en konstantvolymskroppspletyysmograf vid studieinträde och efter 4 veckors behandling med erdostein eller placebo.

Följande volymer kommer att mätas: forcerat exspiratoriskt volym under första sekunden (FEV₁), forcerad vitalkapacitet (FVC), långsam VC, forcerad midexspiratorisk flöde vid 25 och 75% av FVC (FEF25-75), exspiratoriskt reservvolym (ERV). Resultaten kommer att uttryckas som absoluta (liter) och % förväntat värde, och mätas som absolut och relativ skillnad från baslinjen.

För att bedöma effekten av erdostein på statiska volymer hos patienter med KOL

Statiska lungvolymer kommer att mätas med hjälp av en konstantvolymskroppspletyysmograf enligt aktuella rekommendationer (Wanger et al. Eur Respir J 2005) vid baslinje och efter 4 veckors behandling med erdostein eller placebo.

Patienterna kommer att instrueras att andas i sittande ställning, med näskläpp, medan de är anslutna till en pneumotakograf, med stängd kabin. Följande volymer kommer att mätas: restvolym (RV), total lungkapacitet (TLC), RV/TLC och intratorakal gasvolym (ITGV). ITGV kommer att mätas nära slututandningslungvolymen under lugnt andetag för att erhålla funktionell residualkapacitet (FRC). Resultaten kommer att uttryckas som absoluta (liter) och % förväntat värde, och mätas som absolut och relativ skillnad från baslinjen.

Att utvärdera effekten av erdostein på lungdiffusionskapaciteten hos patienter med KOL

Lungdiffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) kommer att mätas med en konstantvolymskroppspletysmograf vid studieinträdet och efter 4 veckors behandling med erdostein eller placebo.

DLCO, överföringsfaktor (KCO) och alveolär volym (VA) kommer att mätas med enkel-andningstekniken. VA kommer att bedömas med hjälp av inertgasutspädningstekniken. DLCO-värdet kommer att korrigeras baserat på det senast tillgängliga hemoglobinvärdet. Resultaten kommer att uttryckas som absoluta värden (mmol x min-1 kPa-1 för DLCO, mmol x min-1 kPa-1 1-1 för KCO och liter för VA) och % förväntat värde, samt mätas som absolut och relativ skillnad från baslinjen.

För att utvärdera effekten av erdostein på specifika luftvägsresistanser hos patienter med KOL

Specifika luftvägsresistanser (sRAW) kommer att mätas med en konstantvolymskroppspletyysmograf enligt aktuella rekommendationer (Wanger et al. Eur Respir J 2005) vid baslinje och efter 4 veckors behandling med erdostein eller placebo. Patienterna kommer att instrueras att andas tidvattenandning i sittande ställning, med näsklämma på, medan de är anslutna till en pneumotakograf, med stängd kabin. Resultaten kommer att uttryckas som absoluta (kPa x s) och % förväntat värde, och mätas som absolut och relativ skillnad från baslinjen.