Luspatercept chez les patients atteints d'anémies héréditaires rares (LUSPARA)

Critères d'inclusion :

1. Patient atteint d'une anémie constitutionnelle rare incluant :

   • anémie sidéroblastique constitutionnelle non syndromique (CSA) incluant celles dues à une mutation germinale dans ALAS2, SLC25A38, SLC19A2, GLRX5, HSPA9 et également les cas plus rares avec d'autres mutations. Les patients sans diagnostic génétique (actuellement jusqu'à 30 % des patients CSA) peuvent être inclus après approbation de l'investigateur principal et des généticiens.
   • anémies dysérythropoïétiques constitutionnelles CDA (type I et II)
   • anémie de Diamond-Blackfan ne nécessitant pas de support transfusionnel régulier (NTD-DBA) (indépendance thérapeutique ou sous corticothérapie continue) ; 2 sous-groupes doivent être considérés : RPS19 versus autres sous-groupes génétiques (principalement les variants RPL5, RPL11 et RPS26). Les inclusions seront considérées afin d'avoir au moins 3 patients dans chaque sous-groupe avant d'étendre les inclusions.
2. Pour les maladies des trois sous-types (CSA, CDA et DBA-NTD), le diagnostic doit être étayé génétiquement par la présence de variant(s) de classe 4 ou 5 ACMG.
3. Âge ≥ 18 ans au premier dépistage

4. Pour la CSA et la CDA, les patients transfusion-dépendants (TD) et non transfusion-dépendants (NTD) peuvent être inclus :

   • Patients TD : la définition de la dépendance transfusionnelle est : 6 à 20 unités de culots globulaires au cours des 24 semaines précédentes sans période sans transfusion > 56 jours (sauf pour les patients DBA pour lesquels la dépendance transfusionnelle est un facteur d'exclusion)
   • Patients NTD : les patients doivent avoir une anémie significative, par exemple hémoglobine < 10,5 g/dl (moyenne d'au moins 2 mesures d'Hb séparées d'un minimum de 7 jours pendant la période de dépistage) ; transfusion occasionnelle autorisée si ≤ 5 unités de globules rouges par 24 semaines et sans transfusion de globules rouges > 8 semaines avant l'inclusion.
5. Fonction rénale adéquate, définie par une créatinine inférieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale, clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (formule MDRD).
6. Fonction hépatique adéquate, définie par des transaminases et une gamma-glutamyl transférase inférieures à 1,5 fois la limite supérieure de la normale.
7. État de performance ECOG 0-2 au moment du dépistage.
8. Être disposé et capable de donner un consentement éclairé écrit et de se conformer à toutes les procédures de l'étude pendant la durée de l'étude.

9. Une FCBP (femme en âge de procréer) pour cette étude était définie comme une femme sexuellement mature qui : (1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou (2) n'a pas été naturellement ménopausée (l'aménorrhée suite à un traitement contre le cancer n'exclut pas le potentiel de procréation) pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire a eu des menstruations à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents). Une FCBP participant à l'étude doit :

   • Avoir eu 2 tests de grossesse négatifs vérifiés par l'investigateur avant de commencer le produit de recherche (IP) (sauf si le test de grossesse de dépistage a été effectué dans les 72 heures précédant le cycle 1 jour 1). Elle doit avoir accepté de subir un test de grossesse mensuel pendant l'étude et après la fin du traitement.
   • Si sexuellement active, avoir accepté d'utiliser, et être capable de se conformer à, une contraception hautement efficace** sans interruption, 5 semaines avant de commencer l'IP, pendant le traitement avec l'IP (y compris les interruptions de dose), et pendant 12 semaines après l'arrêt de l'IP. ** La contraception hautement efficace était définie dans ce protocole comme suit (l'information apparaît également dans le consentement éclairé) : contraception hormonale (par exemple, pilules contraceptives, injection, implant, patch transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin, ligature des trompes (ligature des trompes) ou partenaire ayant subi une vasectomie.
10. Les sujets masculins doivent : Avoir accepté d'utiliser un préservatif, défini comme un préservatif masculin en latex ou non latex NON fabriqué à partir de membrane naturelle (animale) (par exemple, polyuréthane), pendant les contacts sexuels avec une femme enceinte ou une FCBP pendant la participation à l'étude, pendant les interruptions de dose, et pendant au moins 12 semaines après l'arrêt de l'IP, même s'il a subi une vasectomie réussie.

Critères d'exclusion :

1. Patients DBA avec dépendance transfusionnelle ou patients DBA avec un génotype autre que RPS19, RPS26, RPL5 ou RPL11 ou sans identification génétique.
2. Pour les patients avec CSA et sans diagnostic génétique établi, l'anémie sidéroblastique acquise et le variant SF3B1 doivent être exclus avec un génotype autre que RPS19, RPS26, RPL5 ou RPL11 ou sans identification génétique.
3. Infection sévère ou toute autre condition sévère non contrôlée.
4. Hypertension non contrôlée
5. Maladie cardiaque significative - classe NYHA III ou IV ou ayant subi un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois.
6. Utilisation d'agents de recherche dans les 30 jours ou de toute thérapie anticancéreuse (y compris IMiD) dans les 2 semaines précédant l'entrée dans l'étude. Le patient doit avoir récupéré au moins un grade 1 de toute toxicité aiguë de tout traitement antérieur.
7. Utilisation d'EPO dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude
8. Cancer actif ou cancer au cours de l'année précédant l'entrée dans l'essai autre qu'un carcinome basocellulaire, ou carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein.
9. Patient déjà inscrit dans un autre essai thérapeutique d'un médicament expérimental.
10. Infection VIH connue ou hépatite B ou C active.
11. Femmes qui sont ou pourraient devenir enceintes ou qui allaitent actuellement.
12. Toute contre-indication médicale ou psychiatrique qui empêcherait le patient de comprendre et de signer le formulaire de consentement éclairé.
13. Patient éligible à court ou moyen terme pour une greffe de cellules souches allogéniques.
14. Allergies connues au luspatercept ou à l'un de ses excipients.
15. Pas d'affiliation à un système d'assurance maladie
16. Pour les hommes et les femmes en âge de procréer : refus d'être abstinent ou d'utiliser une double contraception pendant la période d'essai.
17. Personnes privées de liberté par décision judiciaire ou administrative
18. Personnes faisant l'objet d'une mesure de protection légale (tutelle, curatelle, sauvegarde de justice)