Luspatercept hos patienter med sjældne arvelige anæmier (LUSPARA)

Inklusionskriterier:

1. Patient med en sjælden konstitutionel anæmi inklusive:

   • Konstitutionel ikke-syndromisk sideroblastisk anæmi (CSA) inklusive dem forårsaget af germline-mutationer i ALAS2, SLC25A38, SLC19A2, GLRX5, HSPA9 samt sjældnere tilfælde med andre mutationer. Patienter uden genetisk diagnose (i øjeblikket op til 30% af CSA-patienter) kan inkluderes efter godkendelse fra PI og genetikere.
   • Konstitutionelle dyserytropoietiske anæmier CDA (type I og II)
   • Diamond-Blackfan anæmi, der ikke kræver regelmæssig transfusionsstøtte (NTD-DBA) (terapeutisk uafhængighed eller med kontinuerlig steroidbehandling); 2 undergrupper bør overvejes: RPS19 versus andre genetiske undergrupper (primært RPL5, RPL11 og RPS26 varianter). Inklusioner vil blive overvejet for at have mindst 3 patienter i hver undergruppe før udvidelse af inklusioner
2. For sygdomme af de tre undertyper (CSA, CDA og DBA-NTD) skal diagnosen være genetisk understøttet af tilstedeværelse af ACMG klasse 4 eller 5 variant(er).
3. Alder ≥18 år ved første screening

4. For CSA og CDA kan både transfusionsafhængige (TD) patienter og ikke-transfusionsafhængige (NTD) patienter inkluderes:

   • TD-patienter: transfusionsafhængighed defineres som: 6 til 20 enheder pakkede røde blodceller inden for de foregående 24 uger uden transfusionsfri periode på >56 dage (undtagen for DBA-patienter, hvor transfusionsafhængighed er en eksklusionsfaktor)
   • NTD-patienter: patienter skal have signifikant anæmi f.eks. hæmoglobin < 10,5 gr/dl (gennemsnit af mindst 2 Hb-målinger adskilt med minimum 7 dage under screeningsperioden). Lejlighedsvise transfusioner tilladt hvis ≤5 rødcelleenheder pr. 24 uger og røde blodcelle transfusionsfri >8 uger før inklusion
5. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret ved kreatinin mindre end 1,5 gange øvre normalgrænse, kreatinin-clearance ≥30 mL/min (MDRD-formel).
6. Tilstrækkelig leverfunktion defineret ved transaminaser og gamma-glutamyltransferase mindre end 1,5 gange øvre normalgrænse.
7. ECOG performance status 0-2 ved screeningtidspunktet.
8. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke og at overholde alle studieprocedurer i løbet af studiet.

9. En FCBP (kvinde med barnalderpotentiale) for dette studie defineres som en seksuelt moden kvinde, der: (1) ikke har gennemgået hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller (2) ikke har været naturligt postmenopausal (amenoré efter kræftbehandling udelukker ikke barnalderpotentiale) i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder). En FCBP, der deltager i studiet, skal:

   • Have haft 2 negative graviditetstester verificeret af undersøgeren før start på undersøgelsesproduktet (IP) (medmindre screeningsgraviditetstesten blev udført inden for 72 timer før cyklus 1 dag 1). Hun skal have accepteret løbende månedlige graviditetstester under studiet og efter EOT
   • Hvis seksuelt aktiv, acceptere at have brugt og været i stand til at overholde meget effektiv prævention** uden afbrydelse, 5 uger før start på IP, under behandling med IP (inklusive dosisafbrydelser) og i 12 uger efter ophør af IP. ** Meget effektiv prævention defineres i denne protokol som følgende (information optræder også i ICF): Hormonel prævention (f.eks. p-piller, indsprøjtning, implantat, transdermal plaster, vaginalring), spiral, tubal ligation (sterilisering) eller partner med vasektomi
10. Mandlige deltagere skal: Acceptere at bruge kondom, defineret som et mandligt latekskondom eller ikke-latekskondom IKKE lavet af naturligt (dyre)membran (f.eks. polyurethan), under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en FCBP mens de deltager i studiet, under dosisafbrydelser og i mindst 12 uger efter IP-ophør, selvom de har gennemgået en succesfuld vasektomi

Eksklusionskriterier:

1. DBA-patienter med transfusionsafhængighed eller DBA-patienter med ikke-RPS19, RPS26, RPL5 eller RPL11 genotype eller uden genidentifikation
2. For patienter med CSA og ingen etableret genetisk diagnose, skal erhvervet sideroblastisk anæmi og SF3B1-variant udelukkes med ikke-RPS19, RPS26, RPL5 eller RPL11 genotype eller uden genidentifikation
3. Svær infektion eller enhver anden ukontrolleret svær tilstand.
4. Ukontrolleret hypertension
5. Signifikant hjertesygdom - NYHA klasse III eller IV eller har lidt et myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder.
6. Brug af undersøgelsespræparater inden for 30 dage eller enhver antikræftbehandling (inklusive IMiD) inden for 2 uger før studiestart. Patienterne skal være kommet sig mindst til grad 1 fra al akut toksicitet fra enhver tidligere behandling.
7. Brug af EPO inden for 4 uger før studiestart
8. Aktiv kræft eller kræft inden for året før forsøgets start, bortset fra basalcellecarcinom eller carcinoma in situ i cervix eller bryst.
9. Patient allerede inkluderet i et andet terapeutisk forsøg med et undersøgelseslægemiddel.
10. Kendt HIV-infektion eller aktiv hepatitis B eller C.
11. Kvinder, der er eller kunne blive gravide, eller som ammer.
12. Enhver medicinsk eller psykiatrisk kontraindikation, der ville forhindre patienten i at forstå og underskrive det informerede samtykke.
13. Patient berettiget til allogen stamcelletransplantation på kort eller mellemlang sigt.
14. Kendte allergier over for luspatercept eller dets hjælpestoffer.
15. Ingen tilknytning til et sygesikringssystem
16. For mænd og kvinder med reproduktionspotentiale: uvillighed til at være afholdende eller bruge dobbelt prævention i forsøgsperioden.
17. Personer berøvet af frihed ved domstols- eller administrativ beslutning
18. Personer underlagt en lovlig beskyttelsesforanstaltning (værgemål, kurator, retsbeskyttelse)