Luspatercept en Pacientes Afectados por Anemias Hereditarias Raras (LUSPARA)

Criterios de inclusión:

1. Paciente afectado por una anemia constitucional rara que incluya:

   • anemia sideroblástica constitucional no sindrómica (CSA) incluyendo aquellas debidas a mutación germinal en ALAS2, SLC25A38, SLC19A2, GLRX5, HSPA9 y también casos más raros con otras mutaciones. Pacientes sin diagnóstico genético (actualmente hasta el 30% de los pacientes con CSA pueden ser incluidos tras la aprobación del investigador principal y genetistas)
   • anemias diseritropoyéticas constitucionales CDA (tipo I y II)
   • anemia de Diamond-Blackfan que no requiera soporte transfusional regular (NTD-DBA) (independencia terapéutica o con terapia esteroidea continua); se deben considerar 2 subgrupos: RPS19 versus otros subgrupos genéticos (principalmente variantes de RPL5, RPL11 y RPS26). Las inclusiones se considerarán para tener al menos 3 pacientes en cada subgrupo antes de expandir las inclusiones
2. Para enfermedades de los tres subtipos (CSA, CDA y DBA-NTD), el diagnóstico debe estar respaldado genéticamente por la presencia de variante(s) de clase 4 o 5 del ACMG.
3. Edad ≥18 años en la primera evaluación

4. Para CSA y CDA, pueden incluirse tanto pacientes dependientes de transfusión (TD) como pacientes no dependientes de transfusión (NTD):

   • Pacientes TD: la definición de dependencia de transfusión es: 6 a 20 unidades de concentrados de glóbulos rojos en las 24 semanas anteriores sin un período libre de transfusión > 56 días (excepto para pacientes con DBA para quienes la dependencia de transfusión es un factor de exclusión)
   • Pacientes NTD: los pacientes deben tener anemia significativa, por ejemplo, hemoglobina < 10.5 gr/dl (promedio de al menos 2 mediciones de Hb separadas por un mínimo de 7 días durante el período de evaluación). Se permite transfusión ocasional si ≤ 5 unidades de glóbulos rojos por 24 semanas y libre de transfusión de glóbulos rojos > 8 semanas antes de la inclusión
5. Función renal adecuada, definida por creatinina inferior a 1.5 veces el límite superior normal, aclaramiento de creatinina ≥ 30 mL/min (fórmula MDRD).
6. Función hepática adecuada, definida por transaminasas y gamma-glutamil transferasa inferiores a 1.5 veces el límite superior normal.
7. Estado funcional ECOG 0-2 en el momento de la evaluación.
8. Estar dispuesto y ser capaz de dar consentimiento informado por escrito y cumplir con todos los procedimientos del estudio durante la duración del estudio.

9. Una FCBP (mujer con potencial de procrear) para este estudio se definió como una mujer sexualmente madura que: (1) no se había sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral; o (2) no había sido naturalmente posmenopáusica (amenorrea tras terapia oncológica no excluía el potencial de procrear) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, había tenido menstruación en cualquier momento de los 24 meses consecutivos anteriores). Una FCBP que participe en el estudio debe:

   • Haber tenido 2 pruebas de embarazo negativas verificadas por el investigador antes de iniciar el Producto de Investigación (IP) (a menos que la prueba de embarazo de evaluación se realizara dentro de las 72 horas del Ciclo 1 Día 1). Debe haber acordado realizar pruebas de embarazo mensuales durante el curso del estudio y después del EOT
   • Si es sexualmente activa, haber acordado usar, y haber podido cumplir con, anticoncepción altamente efectiva** sin interrupción, 5 semanas antes de iniciar el IP, durante el tratamiento con IP (incluyendo interrupciones de dosis), y durante 12 semanas después de la discontinuación del IP. ** La anticoncepción altamente efectiva se definió en este protocolo como lo siguiente (la información también apareció en el ICF): Anticoncepción hormonal (por ejemplo, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino, ligadura de trompas (ligadura de trompas), o una pareja con vasectomía
10. Los sujetos masculinos deben: Haber acordado usar un condón, definido como un condón de látex masculino o condón no látex NO hecho de membrana natural (animal) (por ejemplo, poliuretano), durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una FCBP mientras participa en el estudio, durante interrupciones de dosis, y durante al menos 12 semanas después de la discontinuación del IP, incluso si se había sometido a una vasectomía exitosa

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con DBA con dependencia de transfusión o pacientes con DBA con genotipo no RPS19, RPS26, RPL5 o RPL11 o sin identificación genética
2. Para pacientes con CSA y sin diagnóstico genético establecido, se deben excluir anemia sideroblástica adquirida y variante SF3B1 con genotipo no RPS19, RPS26, RPL5 o RPL11 o sin identificación genética
3. Infección grave o cualquier otra condición grave no controlada.
4. Hipertensión no controlada
5. Enfermedad cardíaca significativa - Clase III o IV de la NYHA o haber sufrido un infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
6. Uso de agentes de investigación dentro de los 30 días o cualquier terapia anticancerosa (incluyendo IMiD) dentro de las 2 semanas antes de la entrada al estudio. El paciente debe haberse recuperado al menos grado 1 de toda toxicidad aguda de cualquier terapia previa.
7. Uso de EPO dentro de las 4 semanas de la entrada al estudio
8. Cáncer activo o cáncer durante el año previo a la entrada al ensayo, excepto carcinoma de células basales, o carcinoma in situ del cuello uterino o mama.
9. Paciente ya inscrito en otro ensayo terapéutico de un fármaco de investigación.
10. Infección por VIH conocida o hepatitis B o C activa.
11. Mujeres que están o podrían quedar embarazadas o que están actualmente amamantando.
12. Cualquier contraindicación médica o psiquiátrica que impida al paciente comprender y firmar el formulario de consentimiento informado.
13. Paciente elegible a corto o medio plazo para trasplante alogénico de células madre.
14. Alergias conocidas al luspatercept o cualquiera de sus excipientes.
15. No afiliación a un sistema de seguro de salud
16. Para hombres y mujeres con potencial reproductivo: falta de voluntad para abstenerse o usar doble anticoncepción durante el período del ensayo.
17. Personas privadas de libertad por decisión judicial o administrativa
18. Personas sujetas a una medida de protección legal (tutela, curatela, salvaguarda de justicia)