Luspatercept u pacjentów z rzadkimi wrodzonymi anemiami (LUSPARA)

Kryteria włączenia:

1. Pacjent dotknięty rzadką konstytucjonalną anemią obejmującą:

   • konstytucjonalną niesyndromiczną anemię syderoblastyczną (CSA), w tym przypadki spowodowane mutacją germinalną w ALAS2, SLC25A38, SLC19A2, GLRX5, HSPA9 oraz rzadsze przypadki z innymi mutacjami. Pacjenci bez diagnozy genetycznej (obecnie do 30% pacjentów z CSA) mogą być włączeni po zatwierdzeniu przez kierownika badania (PI) i genetyków.
   • konstytucjonalne dyserytropoetyczne anemie CDA (typu I i II)
   • anemia Diamond-Blackfana nie wymagająca regularnego wsparcia transfuzyjnego (NTD-DBA) (niezależność terapeutyczna lub ciągła terapia steroidowa); należy rozważyć 2 podgrupy: RPS19 versus inne podgrupy genetyczne (głównie warianty RPL5, RPL11 i RPS26). Włączenia będą rozważane w celu uzyskania co najmniej 3 pacjentów w każdej podgrupie przed rozszerzeniem włączeń.
2. Dla chorób trzech podtypów (CSA, CDA i DBA-NTD) diagnoza musi być potwierdzona genetycznie obecnością wariantów klasy 4 lub 5 ACMG.
3. Wiek ≥18 lat przy pierwszym badaniu przesiewowym.

4. Dla CSA i CDA mogą być włączeni zarówno pacjenci zależni od transfuzji (TD), jak i niezależni od transfuzji (NTD):

   • Pacjenci TD: definicja zależności od transfuzji to: 6 do 20 jednostek koncentratu krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 24 tygodni bez okresu wolnego od transfuzji > 56 dni (z wyjątkiem pacjentów z DBA, dla których zależność od transfuzji jest czynnikiem wykluczającym).
   • Pacjenci NTD: pacjenci muszą mieć znaczną anemię, np. hemoglobina < 10,5 g/dl (średnia z co najmniej 2 pomiarów Hb oddzielonych minimum 7 dniami w okresie badań przesiewowych). Okazjonalna transfuzja dozwolona, jeśli ≤ 5 jednostek krwinek czerwonych na 24 tygodnie i wolne od transfuzji krwinek czerwonych > 8 tygodni przed włączeniem.
5. Prawidłowa funkcja nerek, zdefiniowana jako kreatynina mniejsza niż 1,5-krotność górnej granicy normy, klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (wzór MDRD).
6. Prawidłowa funkcja wątroby, zdefiniowana jako transaminazy i gamma-glutamylotransferaza mniejsze niż 1,5-krotność górnej granicy normy.
7. Stan sprawności ECOG 0-2 w czasie badania przesiewowego.
8. Gotowość i zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody oraz przestrzegania wszystkich procedur badania przez czas trwania badania.

9. Dla tego badania FCBP (kobieta w wieku rozrodczym) została zdefiniowana jako dojrzała płciowo kobieta, która: (1) nie przeszła histerektomii lub obustronnej owariektomii; lub (2) nie była naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu onkologicznym nie wyklucza potencjału rozrodczego) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym czasie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy). FCBP uczestnicząca w badaniu musi:

   • Mieć 2 negatywne testy ciążowe potwierdzone przez badacza przed rozpoczęciem stosowania produktu badawczego (IP) (chyba że test ciążowy podczas badań przesiewowych został wykonany w ciągu 72 godzin przed cyklem 1, dzień 1). Musiała zgodzić się na comiesięczne testy ciążowe w trakcie badania i po zakończeniu leczenia (EOT).
   • Jeśli aktywna seksualnie, zgodziła się stosować i była w stanie przestrzegać wysoce skutecznej antykoncepcji** bez przerw, 5 tygodni przed rozpoczęciem IP, podczas leczenia IP (w tym przerw w dawkowaniu) oraz przez 12 tygodni po zaprzestaniu stosowania IP. ** W tym protokole wysoce skuteczną antykoncepcję zdefiniowano jako następujące metody (informacje te również pojawiły się w formularzu świadomej zgody): antykoncepcja hormonalna (np. tabletki antykoncepcyjne, zastrzyk, implant, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka domaciczna, podwiązanie jajowodów lub partner po wazektomii.
10. Pacjenci płci męskiej muszą: Zgodzić się na używanie prezerwatywy, zdefiniowanej jako lateksowa prezerwatywa męska lub prezerwatywa nielateksowa NIE wykonana z naturalnej (zwierzęcej) błony (np. poliuretanowej), podczas kontaktu seksualnego z kobietą w ciąży lub FCBP podczas uczestnictwa w badaniu, podczas przerw w dawkowaniu oraz przez co najmniej 12 tygodni po zaprzestaniu stosowania IP, nawet jeśli przeszli skuteczną wazektomię.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci z DBA zależni od transfuzji lub pacjenci z DBA z genotypem innym niż RPS19, RPS26, RPL5 lub RPL11 lub bez identyfikacji genu.
2. Dla pacjentów z CSA i bez ustalonej diagnozy genetycznej należy wykluczyć nabytą anemię syderoblastyczną i wariant SF3B1 z genotypem innym niż RPS19, RPS26, RPL5 lub RPL11 lub bez identyfikacji genu.
3. Cieżka infekcja lub jakikolwiek inny niekontrolowany ciężki stan.
4. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze.
5. Znacząca choroba serca - klasa III lub IV NYHA lub przebyty zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
6. Stosowanie środków badawczych w ciągu 30 dni lub jakiejkolwiek terapii przeciwnowotworowej (w tym IMiD) w ciągu 2 tygodni przed wejściem do badania. Pacjent musi wyzdrowieć przynajmniej do stopnia 1 z wszystkich ostrych toksyczności po jakiejkolwiek poprzedniej terapii.
7. Stosowanie EPO w ciągu 4 tygodni przed wejściem do badania.
8. Aktywny nowotwór lub nowotwór w roku poprzedzającym przystąpienie do badania inny niż rak podstawnokomórkowy lub rak in situ szyjki macicy lub piersi.
9. Pacjent już zapisany do innego terapeutycznego badania leku badawczego.
10. Znane zakażenie HIV lub aktywne zapalenie wątroby typu B lub C.
11. Kobiety, które są lub mogą zajść w ciążę lub które obecnie karmią piersią.
12. Jakiekolwiek przeciwwskazania medyczne lub psychiatryczne, które uniemożliwiłyby pacjentowi zrozumienie i podpisanie formularza świadomej zgody.
13. Pacjent kwalifikujący się w krótkim lub średnim terminie do allogenicznego przeszczepienia komórek macierzystych.
14. Znana alergia na luspatercept lub którykolwiek z jego składników pomocniczych.
15. Brak przynależności do systemu ubezpieczenia zdrowotnego.
16. Dla mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym: niechęć do abstynencji lub stosowania podwójnej antykoncepcji w okresie badania.
17. Osoby pozbawione wolności na mocy decyzji sądowej lub administracyjnej.
18. Osoby podlegające środkowi ochrony prawnej (opieka, kuratela, ochrona sprawiedliwości).