Luspatercept bei Patienten mit seltenen erblichen Anämien (LUSPARA)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit einer seltenen konstitutionellen Anämie einschließlich:

   • Konstitutionelle nicht-syndromale sideroblastische Anämie (CSA), einschließlich solcher aufgrund von Keimbahnmutationen in ALAS2, SLC25A38, SLC19A2, GLRX5, HSPA9 und auch selteneren Fällen mit anderen Mutationen. Patienten ohne genetische Diagnose (derzeit bis zu 30 % der CSA-Patienten können nach Genehmigung durch den Prüfarzt und Genetiker eingeschlossen werden)
   • Konstitutionelle dyserythropoetische Anämien CDA (Typ I und II)
   • Diamond-Blackfan-Anämie, die keine regelmäßige Transfusionsunterstützung erfordert (NTD-DBA) (therapeutische Unabhängigkeit oder mit kontinuierlicher Steroidtherapie); 2 Untergruppen sollten berücksichtigt werden: RPS19 gegenüber anderen genetischen Untergruppen (hauptsächlich RPL5, RPL11 und RPS26-Varianten). Einschlüsse werden in Betracht gezogen, um mindestens 3 Patienten in jeder Untergruppe zu haben, bevor die Einschlüsse erweitert werden
2. Für Erkrankungen der drei Subtypen (CSA, CDA und DBA-NTD) muss die Diagnose genetisch durch das Vorhandensein von ACMG-Klasse-4- oder -5-Varianten gestützt werden.
3. Alter ≥18 Jahre beim ersten Screening

4. Für CSA und CDA können sowohl transfusionsabhängige (TD) Patienten als auch nicht transfusionsabhängige (NTD) Patienten eingeschlossen werden:

   • TD-Patienten: Die Definition der Transfusionsabhängigkeit lautet: 6 bis 20 Einheiten gepackter roter Blutzellen innerhalb der vorangegangenen 24 Wochen ohne transfusionsfreie Periode von > 56 Tagen (außer für DBA-Patienten, bei denen Transfusionsabhängigkeit ein Ausschlussfaktor ist)
   • NTD-Patienten: Patienten müssen eine signifikante Anämie aufweisen, z.B. Hämoglobin < 10,5 g/dl (Durchschnitt von mindestens 2 Hb-Messungen im Abstand von mindestens 7 Tagen während des Screening-Zeitraums). Gelegentliche Transfusionen sind erlaubt, wenn ≤ 5 Erythrozyteneinheiten pro 24 Wochen und transfusionsfrei > 8 Wochen vor Einschluss
5. Ausreichende Nierenfunktion, definiert durch Kreatinin weniger als das 1,5-fache der oberen Normgrenze, Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (MDRD-Formel).
6. Ausreichende Leberfunktion, definiert durch Transaminasen und Gamma-Glutamyltransferase weniger als das 1,5-fache der oberen Normgrenze.
7. ECOG-Leistungsstatus 0-2 zum Zeitpunkt des Screenings.
8. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu geben und alle Studienverfahren für die Dauer der Studie einzuhalten.

9. Eine FCBP (Frau mit gebärfähigem Potenzial) für diese Studie wurde definiert als eine sexuell reife Frau, die: (1) keine Hysterektomie oder beidseitige Ovarektomie durchgeführt hatte; oder (2) nicht natürlich postmenopausal war (Amenorrhoe nach Krebstherapie schloss gebärfähiges Potenzial nicht aus) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate (d.h. in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten Menstruation hatte). Eine FCBP, die an der Studie teilnimmt, muss:

   • Zwei negative Schwangerschaftstests haben, die vom Prüfarzt vor Beginn des Prüfpräparats (IP) verifiziert wurden (es sei denn, der Screening-Schwangerschaftstest wurde innerhalb von 72 Stunden vor Zyklus 1 Tag 1 durchgeführt). Sie muss zugestimmt haben, während des Studienverlaufs und nach EOT monatliche Schwangerschaftstests durchzuführen
   • Wenn sexuell aktiv, zugestimmt haben, hochwirksame Verhütungsmittel** ohne Unterbrechung anzuwenden und in der Lage sein, diese einzuhalten, 5 Wochen vor Beginn des IP, während der Behandlung mit IP (einschließlich Dosisunterbrechungen) und für 12 Wochen nach Absetzen des IP. ** Hochwirksame Verhütung wurde in diesem Protokoll definiert als (Informationen erschienen auch in der ICF): Hormonelle Verhütung (z.B. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar, Tubenligatur (Sterilisation) oder ein Partner mit Vasektomie
10. Männliche Probanden müssen: Während sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder einer FCBP während der Studienteilnahme, während Dosisunterbrechungen und für mindestens 12 Wochen nach Absetzen des IP, auch wenn er eine erfolgreiche Vasektomie durchgeführt hat, einem Kondom zustimmen, definiert als männliches Latexkondom oder Nicht-Latex-Kondom, das NICHT aus natürlicher (tierischer) Membran besteht (z.B. Polyurethan)

Ausschlusskriterien:

1. DBA-Patienten mit Transfusionsabhängigkeit oder DBA-Patienten mit nicht RPS19-, RPS26-, RPL5- oder RPL11-Genotyp oder ohne Genidentifizierung
2. Für Patienten mit CSA und ohne etablierte genetische Diagnose sollten erworbene sideroblastische Anämie und SF3B1-Variante ausgeschlossen werden mit nicht RPS19-, RPS26-, RPL5- oder RPL11-Genotyp oder ohne Genidentifizierung
3. Schwere Infektion oder andere unkontrollierte schwere Erkrankung.
4. Unkontrollierte Hypertonie
5. Signifikante Herzerkrankung – NYHA-Klasse III oder IV oder Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten.
6. Verwendung von Prüfpräparaten innerhalb von 30 Tagen oder jeglicher Antikrebstherapie (einschließlich IMiD) innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt. Der Patient muss sich von allen akuten Toxizitäten jeglicher vorheriger Therapie mindestens auf Grad 1 erholt haben.
7. Verwendung von EPO innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt
8. Aktiver Krebs oder Krebs im Jahr vor Studieneintritt, außer Basalzellkarzinom oder Carcinoma in situ der Zervix oder Brust.
9. Patient bereits in einer anderen therapeutischen Studie mit einem Prüfpräparat eingeschlossen.
10. Bekannte HIV-Infektion oder aktive Hepatitis B oder C.
11. Frauen, die schwanger sind oder werden könnten oder derzeit stillen.
12. Jegliche medizinische oder psychiatrische Kontraindikation, die den Patienten daran hindern würde, die Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterschreiben.
13. Patient, der kurzfristig oder mittelfristig für eine allogene Stammzelltransplantation in Frage kommt.
14. Bekannte Allergien gegen Luspatercept oder einen seiner Hilfsstoffe.
15. Keine Zugehörigkeit zu einem Krankenversicherungssystem
16. Für Männer und Frauen mit Fortpflanzungspotenzial: Unwilligkeit, während des Studienzeitraums enthaltsam zu sein oder doppelte Empfängnisverhütung zu verwenden.
17. Personen, die durch gerichtliche oder behördliche Entscheidung der Freiheit beraubt sind
18. Personen unter gesetzlicher Schutzmaßnahme (Vormundschaft, Betreuung, vorläufige Vorsorge)