Luspatercept bij patiënten met zeldzame erfelijke anemieën (LUSPARA)

Inclusiecriteria:

1. Patiënt getroffen door een zeldzame constitutionele anemie, waaronder:

   • Constitutionele niet-syndromale sideroblastaire anemie (CSA), inclusief die veroorzaakt door kiembaanmutaties in ALAS2, SLC25A38, SLC19A2, GLRX5, HSPA9, en ook zeldzamere gevallen met andere mutaties. Patiënten zonder genetische diagnose (momenteel tot 30% van CSA-patiënten) kunnen worden geïncludeerd na goedkeuring van de hoofdonderzoeker en genetici.
   • Constitutionele dyserytropoëtische anemieën CDA (type I en II).
   • Diamond-Blackfan anemie die geen regelmatige transfusieondersteuning vereist (NTD-DBA) (therapeutisch onafhankelijk of met continue steroïdentherapie); 2 subgroepen moeten worden overwogen: RPS19 versus andere genetische subgroepen (voornamelijk RPL5, RPL11 en RPS26 varianten). Inclusies zullen worden overwogen om minstens 3 patiënten in elke subgroep te hebben voordat de inclusies worden uitgebreid.
2. Voor ziekten van de drie subtypes (CSA, CDA en DBA-NTD) moet de diagnose genetisch worden ondersteund door de aanwezigheid van ACMG klasse 4 of 5 variant(en).
3. Leeftijd ≥18 jaar bij de eerste screening.

4. Voor CSA en CDA kunnen zowel transfusieafhankelijke (TD) patiënten als niet-transfusieafhankelijke (NTD) patiënten worden geïncludeerd:

   • TD-patiënten: transfusieafhankelijkheid wordt gedefinieerd als: 6 tot 20 eenheden ingedikt erytrocytenconcentraat binnen de voorgaande 24 weken zonder transfusievrije periode van > 56 dagen (behalve voor DBA-patiënten, voor wie transfusieafhankelijkheid een uitsluitingsfactor is).
   • NTD-patiënten: patiënten moeten significante anemie hebben, bijv. hemoglobine < 10,5 gr/dl (gemiddelde van minstens 2 Hb-metingen met een minimum tussenpoos van 7 dagen tijdens de screeningsperiode). Incidentele transfusie toegestaan als ≤ 5 erytrocyt eenheden per 24 weken en erytrocytentransfusievrij > 8 weken voor inclusie.
5. Voldoende nierfunctie, gedefinieerd door creatinine minder dan 1,5 keer de bovengrens van normaal, creatineklaring ≥ 30 mL/min (MDRD-formule).
6. Voldoende leverfunctie, gedefinieerd door transaminasen en gamma-glutamyltransferase minder dan 1,5 keer de bovengrens van normaal.
7. ECOG-prestatiestatus 0-2 ten tijde van screening.
8. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en zich te houden aan alle studievoorwaarden voor de duur van de studie.

9. Een FCBP (vrouw in de vruchtbare leeftijd) voor deze studie werd gedefinieerd als een seksueel volwassen vrouw die: (1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of (2) niet natuurlijk in de menopauze is (amenorroe na kankerbehandeling sluit vruchtbaarheid niet uit) gedurende minstens 24 opeenvolgende maanden (d.w.z. menstruatie heeft gehad op enig moment in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden). Een FCBP die deelneemt aan de studie moet:

   • Twee negatieve zwangerschapstests hebben gehad, zoals geverifieerd door de onderzoeker vóór aanvang van het onderzoeksproduct (IP) (tenzij de screening zwangerschapstest binnen 72 uur voor Cyclus 1 Dag 1 werd uitgevoerd). Ze moet hebben ingestemd met maandelijkse zwangerschapstesten tijdens de studie en na EOT.
   • Indien seksueel actief, hebben ingestemd met het gebruik van en in staat zijn geweest om zeer effectieve anticonceptie** ononderbroken te gebruiken, 5 weken voor aanvang van IP, tijdens behandeling met IP (inclusief doseringsonderbrekingen), en gedurende 12 weken na stopzetting van IP. ** Zeer effectieve anticonceptie werd in dit protocol gedefinieerd als volgt (informatie verscheen ook in de ICF): Hormonale anticonceptie (bijv. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, transdermale pleister, vaginale ring), spiraaltje, tubale ligatie (afbinden van eileiders), of een partner met een vasectomie.
10. Mannelijke proefpersonen moeten: Hebben ingestemd met het gebruik van een condoom, gedefinieerd als een mannelijk latexcondoom of niet-latexcondoom NIET gemaakt van natuurlijk (dierlijk) membraan (bijv. polyurethaan), tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een FCBP tijdens deelname aan de studie, tijdens doseringsonderbrekingen, en gedurende minstens 12 weken na stopzetting van IP, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan.

Uitsluitingscriteria:

1. DBA-patiënten met transfusieafhankelijkheid of DBA-patiënten met niet-RPS19, RPS26, RPL5 of RPL11 genotype of zonder genidentificatie.
2. Voor patiënten met CSA en geen vastgestelde genetische diagnose, verworven sideroblastaire anemie en SF3B1-variant moeten worden uitgesloten met niet-RPS19, RPS26, RPL5 of RPL11 genotype of zonder genidentificatie.
3. Ernstige infectie of enige andere ongecontroleerde ernstige aandoening.
4. Ongecontroleerde hypertensie.
5. Significante hartaandoening - NYHA-klasse III of IV of een myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden hebben gehad.
6. Gebruik van onderzoeksmiddelen binnen 30 dagen of enige antikankertherapie (inclusief IMiD) binnen 2 weken voor aanvang van de studie. De patiënt moet ten minste graad 1 zijn hersteld van alle acute toxiciteit van eerdere therapie.
7. Gebruik van EPO binnen 4 weken voor aanvang van de studie.
8. Actieve kanker of kanker in het jaar voorafgaand aan de proef, anders dan basaalcelcarcinoom, of carcinoma in situ van de baarmoederhals of borst.
9. Patiënt reeds ingeschreven in een andere therapeutische proef met een onderzoeksgeneesmiddel.
10. Bekende HIV-infectie of actieve hepatitis B of C.
11. Vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen worden of die momenteel borstvoeding geven.
12. Elke medische of psychiatrische contra-indicatie die de patiënt zou beletten de geïnformeerde toestemmingsverklaring te begrijpen en te ondertekenen.
13. Patiënt die op korte of middellange termijn in aanmerking komt voor allogene stamceltransplantatie.
14. Bekende allergieën voor luspatercept of een van zijn hulpstoffen.
15. Geen aansluiting bij een ziektekostenverzekeringssysteem.
16. Voor mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd: onwil om zich te onthouden of dubbele anticonceptie te gebruiken tijdens de proefperiode.
17. Personen die van hun vrijheid zijn beroofd door een gerechtelijke of administratieve beslissing.
18. Personen onderworpen aan een wettelijke beschermingsmaatregel (bewindvoering, curatele, bewind).