Luspatercept em Doentes com Anemias Hereditárias Raras (LUSPARA)

Critérios de Inclusão:

1. Paciente com anemia constitucional rara incluindo:

   • anemia sideroblástica constitucional não sindrómica (CSA), incluindo as devidas a mutações germinativas em ALAS2, SLC25A38, SLC19A2, GLRX5, HSPA9 e também casos mais raros com outras mutações. Pacientes sem diagnóstico genético (atualmente até 30% dos pacientes com CSA podem ser incluídos após aprovação do investigador principal e geneticistas)
   • anemias diseritropoiéticas constitucionais CDA (tipo I e II)
   • anemia de Diamond-Blackfan sem necessidade de suporte transfusional regular (NTD-DBA) (independência terapêutica ou com terapia esteroide contínua); devem ser considerados 2 subgrupos: RPS19 versus outros subgrupos genéticos (principalmente variantes RPL5, RPL11 e RPS26). As inclusões serão consideradas para ter pelo menos 3 pacientes em cada subgrupo antes de expandir as inclusões
2. Para doenças dos três subtipos (CSA, CDA e DBA-NTD), o diagnóstico deve ser suportado geneticamente pela presença de variante(s) classe 4 ou 5 da ACMG.
3. Idade ≥18 anos na primeira triagem

4. Para CSA e CDA, podem ser incluídos tanto pacientes dependentes de transfusão (TD) como pacientes não dependentes de transfusão (NTD):

   • Pacientes TD: a definição de dependência de transfusão é: 6 a 20 unidades de concentrado de hemácias nas 24 semanas anteriores sem período livre de transfusão > 56 dias (exceto para pacientes com DBA, para os quais a dependência de transfusão é um fator de exclusão)
   • Pacientes NTD: os pacientes devem ter anemia significativa, por exemplo, hemoglobina < 10,5 gr/dl (média de pelo menos 2 medições de Hb separadas por um mínimo de 7 dias durante o período de triagem). Transfusão ocasional permitida se ≤ 5 unidades de hemácias por 24 semanas e livre de transfusão de hemácias > 8 semanas antes da inclusão
5. Função renal adequada, definida por creatinina inferior a 1,5 vezes o limite superior do normal, clearance de creatinina ≥ 30 mL/min (fórmula MDRD).
6. Função hepática adequada, definida por transaminases e gama-glutamiltransferase inferiores a 1,5 vezes o limite superior do normal.
7. Estado de desempenho ECOG 0-2 no momento da triagem.
8. Estar disposto e apto a dar consentimento informado por escrito e a cumprir todos os procedimentos do estudo durante a duração do estudo.

9. Uma FCBP (mulher com potencial de engravidar) para este estudo foi definida como uma mulher sexualmente madura que: (1) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou (2) não estava naturalmente na pós-menopausa (amenorreia após terapia oncológica não excluiu o potencial de engravidar) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores). Uma FCBP participante no estudo deve:

   • Ter tido 2 testes de gravidez negativos verificados pelo investigador antes de iniciar o Produto de Investigação (IP) (a menos que o teste de gravidez de triagem tenha sido feito dentro de 72 horas do Ciclo 1 Dia 1). Ela deve ter concordado em realizar testes de gravidez mensais durante o curso do estudo e após o EOT
   • Se sexualmente ativa, concordado em ter usado, e sido capaz de cumprir, contraceção altamente eficaz** sem interrupção, 5 semanas antes de iniciar o IP, durante o tratamento com IP (incluindo interrupções de dose), e por 12 semanas após a descontinuação do IP. ** Contraceção altamente eficaz foi definida neste protocolo como o seguinte (informação também apareceu no ICF): Contraceção hormonal (por exemplo, pílula anticoncepcional, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino, laqueação tubária (amarrar as trompas), ou um parceiro com vasectomia
10. Os sujeitos do sexo masculino devem: Ter concordado em usar preservativo, definido como preservativo masculino de látex ou preservativo não látex NÃO feito de membrana natural (animal) (por exemplo, poliuretano), durante contacto sexual com uma mulher grávida ou uma FCBP enquanto participa no estudo, durante interrupções de dose, e por pelo menos 12 semanas após a descontinuação do IP, mesmo se tiver sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida

Critérios de Exclusão:

1. Pacientes com DBA com dependência de transfusão ou pacientes com DBA com genótipo não RPS19, RPS26, RPL5 ou RPL11 ou sem identificação genética
2. Para pacientes com CSA e sem diagnóstico genético estabelecido, anemia sideroblástica adquirida e variante SF3B1 devem ser excluídas com genótipo não RPS19, RPS26, RPL5 ou RPL11 ou sem identificação genética
3. Infeção grave ou qualquer outra condição grave não controlada.
4. Hipertensão não controlada
5. Doença cardíaca significativa - Classe III ou IV da NYHA ou que sofreu um enfarte do miocárdio nos últimos 6 meses.
6. Uso de agentes de investigação dentro de 30 dias ou qualquer terapia anticancro (incluindo IMiD) dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo. O paciente deve ter recuperado pelo menos grau 1 de toda toxicidade aguda de qualquer terapia anterior.
7. Uso de EPO dentro de 4 semanas da entrada no estudo
8. Cancro ativo ou cancro durante o ano anterior à entrada no ensaio, exceto carcinoma de células basais, ou carcinoma in situ do colo do útero ou mama.
9. Paciente já inscrito noutro ensaio terapêutico de um fármaco de investigação.
10. Infeção por VIH conhecida ou hepatite B ou C ativa.
11. Mulheres que estão ou podem engravidar ou que estão atualmente a amamentar.
12. Qualquer contraindicação médica ou psiquiátrica que impeça o paciente de compreender e assinar o formulário de consentimento informado.
13. Paciente elegível a curto ou médio prazo para transplante alogénico de células estaminais.
14. Alergias conhecidas ao luspatercept ou a qualquer dos seus excipientes.
15. Sem afiliação a um sistema de seguro de saúde
16. Para homens e mulheres com potencial reprodutivo: indisposição para estar abstinente ou usar dupla anticonceção durante o período de ensaio.
17. Pessoas privadas de liberdade por decisão judicial ou administrativa
18. Pessoas sujeitas a uma medida de proteção legal (tutela, curatela, salvaguarda de justiça)