Luspatercept u pacientů s vzácnými dědičnými anémiemi (LUSPARA)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient s vzácnou konstituční anémií včetně:

   • konstituční nesyndromické sideroblastické anémie (CSA) včetně těch způsobených germinální mutací v genech ALAS2, SLC25A38, SLC19A2, GLRX5, HSPA9 a také vzácnějších případů s jinými mutacemi. Pacienti bez genetické diagnózy (aktuálně až 30 % pacientů s CSA) mohou být zařazeni po schválení hlavním vyšetřovatelem a genetiky
   • konstituční dyserytropoetické anémie CDA (typ I a II)
   • Diamondova-Blackfanova anémie nevyžadující pravidelné transfuzní podpory (NTD-DBA) (terapeutická nezávislost nebo s kontinuální steroidní terapií); je třeba zvážit 2 podskupiny: RPS19 versus jiné genetické podskupiny (hlavně varianty RPL5, RPL11 a RPS26). Zařazení bude zvažováno tak, aby bylo v každé podskupině alespoň 3 pacienty před rozšířením zařazení
2. U onemocnění všech tří podtypů (CSA, CDA a DBA-NTD) musí být diagnóza geneticky podložena přítomností variant(y) třídy 4 nebo 5 dle ACMG.
3. Věk ≥18 let při prvním screeningu

4. Pro CSA a CDA mohou být zařazeni jak pacienti závislí na transfuzích (TD), tak pacienti nezávislí na transfuzích (NTD):

   • Pacienti TD: definice závislosti na transfuzích je: 6 až 20 jednotek koncentrovaných erytrocytů během předchozích 24 týdnů bez období bez transfuze > 56 dnů (s výjimkou pacientů s DBA, u kterých je závislost na transfuzích vylučujícím faktorem)
   • Pacienti NTD: pacienti musí mít významnou anémii, např. hemoglobin < 10,5 g/dl (průměr z alespoň 2 měření Hb oddělených minimálně 7 dny během screeningového období) příležitostná transfuze povolena, pokud ≤ 5 jednotek erytrocytů za 24 týdnů a bez transfuze erytrocytů > 8 týdnů před zařazením
5. Dostatečná funkce ledvin definovaná kreatininem nižším než 1,5násobek horní hranice normy, clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (vzorec MDRD).
6. Dostatečná funkce jater definovaná transaminázami a gama-glutamyltransferázou nižšími než 1,5násobek horní hranice normy.
7. Výkonnostní stav ECOG 0-2 v době screeningu.
8. Být ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat všechny studijní procedury po dobu trvání studie.

9. Pro tuto studii byla FCBP (žena v reprodukčním věku) definována jako sexuálně zralá žena, která: (1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo (2) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po onkologické léčbě nevylučovala reprodukční potenciál) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli během předchozích 24 po sobě jdoucích měsíců). FCBP účastnící se studie musí:

   • Mít 2 negativní těhotenské testy ověřené vyšetřovatelem před zahájením podávání zkoumaného přípravku (IP) (pokud nebyl screeningový těhotenský test proveden do 72 hodin před 1. dnem 1. cyklu). Musela souhlasit s průběžným měsíčním testováním těhotenství během studie a po ukončení léčby (EOT)
   • Pokud je sexuálně aktivní, souhlasit s používáním a být schopna dodržovat vysoce účinnou antikoncepci** bez přerušení, 5 týdnů před zahájením IP, během léčby IP (včetně přerušení dávkování) a po dobu 12 týdnů po ukončení IP. ** V tomto protokolu byla vysoce účinná antikoncepce definována následovně (informace se také objevily v ICF): hormonální antikoncepce (např. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko, podvázání vejcovodů nebo partner s vasektomií
10. Mužští subjekty musí: Souhlasit s používáním kondomu, definovaného jako mužský latexový kondom nebo nelatexový kondom NEVYROBENÝ z přírodní (živočišné) membrány (např. polyuretan), během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo FCBP při účasti ve studii, během přerušení dávkování a po dobu alespoň 12 týdnů po ukončení IP, i když prodělal úspěšnou vasektomii

Vylučovací kritéria:

1. Pacienti s DBA závislí na transfuzích nebo pacienti s DBA s genotypem jiným než RPS19, RPS26, RPL5 nebo RPL11 nebo bez identifikace genu
2. U pacientů s CSA bez stanovené genetické diagnózy by měla být vyloučena získaná sideroblastická anémie a varianta SF3B1 s genotypem jiným než RPS19, RPS26, RPL5 nebo RPL11 nebo bez identifikace genu
3. Těžká infekce nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný závažný stav.
4. Nekontrolovaná hypertenze
5. Významné srdeční onemocnění - NYHA třída III nebo IV nebo infarkt myokardu v posledních 6 měsících.
6. Použití zkoumaných látek do 30 dnů nebo jakékoli protinádorové terapie (včetně IMiD) do 2 týdnů před vstupem do studie. Pacient se musí zotavit alespoň do stupně 1 ze všech akutních toxicit z jakékoli předchozí terapie.
7. Použití EPO do 4 týdnů před vstupem do studie
8. Aktivní rakovina nebo rakovina během roku před vstupem do studie jiná než bazocelulární karcinom nebo karcinom in situ děložního hrdla nebo prsu.
9. Pacient již zařazený do jiného terapeutického zkoušení zkoumaného léčiva.
10. Známá infekce HIV nebo aktivní hepatitida B nebo C.
11. Ženy, které jsou nebo by mohly otěhotnět, nebo které aktuálně kojí.
12. Jakákoli lékařská nebo psychiatrická kontraindikace, která by pacientovi zabránila v porozumění a podepsání formuláře informovaného souhlasu.
13. Pacient způsobilý pro alogenní transplantaci kmenových buněk v krátkodobém nebo střednědobém horizontu.
14. Známé alergie na luspatercept nebo jakoukoli jeho pomocnou látku.
15. Nepříslušnost k systému zdravotního pojištění
16. Pro muže a ženy s reprodukčním potenciálem: neochota být zdrženlivý nebo používat dvojitou antikoncepci během zkušebního období.
17. Osoby zbavené svobody soudním nebo správním rozhodnutím
18. Osoby podléhající opatření právní ochrany (opatrovnictví, poručenství, soudní ochrana)