Luspatercept nei Pazienti Affetti da Anemie Rare Ereditarie (LUSPARA)

Criteri di inclusione:

1. Pazienti affetti da anemia costituzionale rara che includa:

   • anemia sideroblastica costituzionale non sindromica (CSA) inclusi quelli dovuti a mutazioni germinali in ALAS2, SLC25A38, SLC19A2, GLRX5, HSPA9 e anche casi più rari con altre mutazioni. Pazienti senza diagnosi genetica (attualmente fino al 30% dei pazienti CSA) possono essere inclusi previa approvazione del PI e dei genetisti
   • anemie diseritropoietiche costituzionali CDA (tipo I e II)
   • anemia di Diamond-Blackfan che non richiede supporto trasfusionale regolare (NTD-DBA) (indipendenza terapeutica o con terapia steroidea continua); 2 sottogruppi devono essere considerati: RPS19 versus altri sottogruppi genetici (principalmente varianti RPL5, RPL11 e RPS26). Le inclusioni saranno considerate per avere almeno 3 pazienti in ciascun sottogruppo prima di espandere le inclusioni
2. Per le malattie dei tre sottotipi (CSA, CDA e DBA-NTD), la diagnosi deve essere supportata geneticamente dalla presenza di varianti classe 4 o 5 ACMG.
3. Età ≥18 anni al primo screening

4. Per CSA e CDA, possono essere inclusi sia pazienti dipendenti da trasfusioni (TD) che pazienti non dipendenti da trasfusioni (NTD):

   • Pazienti TD: la definizione di dipendenza da trasfusioni è: 6-20 unità di globuli rossi concentrati nelle precedenti 24 settimane senza periodo libero da trasfusioni >56 giorni (eccetto per i pazienti DBA per i quali la dipendenza da trasfusioni è un fattore di esclusione)
   • Pazienti NTD: i pazienti devono avere anemia significativa es. emoglobina <10,5 gr/dl (media di almeno 2 misurazioni di Hb separate da minimo 7 giorni durante il periodo di screening) trasfusioni occasionali consentite se ≤5 unità di globuli rossi per 24 settimane e liberi da trasfusioni di globuli rossi >8 settimane prima dell'inclusione
5. Funzione renale adeguata, definita da creatinina inferiore a 1,5 volte il limite superiore del normale, clearance della creatinina ≥30 mL/min (formula MDRD).
6. Funzione epatica adeguata, definita da transaminasi e gamma-glutamil transferasi inferiori a 1,5 volte il limite superiore del normale.
7. Stato di performance ECOG 0-2 al momento dello screening.
8. Essere disposti e in grado di fornire consenso informato scritto e di rispettare tutte le procedure dello studio per la durata dello studio.

9. Una FCBP (donna in età fertile) per questo studio è stata definita come una donna sessualmente matura che: (1) non ha subito isterectomia o ovariectomia bilaterale; o (2) non è stata in menopausa naturale (amenorrea successiva a terapia antitumorale non escludeva il potenziale riproduttivo) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi). Una FCBP che partecipa allo studio deve:

   • Avere avuto 2 test di gravidanza negativi verificati dallo sperimentatore prima di iniziare il Prodotto in Sperimentazione (IP) (a meno che il test di gravidanza dello screening sia stato eseguito entro 72 ore dal Giorno 1 del Ciclo 1). Deve aver acconsentito a sottoporsi a test di gravidanza mensili durante lo studio e dopo EOT
   • Se sessualmente attiva, aver acconsentito a utilizzare, ed essere stata in grado di rispettare, una contraccezione altamente efficace** senza interruzioni, 5 settimane prima di iniziare l'IP, durante il trattamento con IP (inclusi gli interruzioni di dose), e per 12 settimane dopo l'interruzione dell'IP. ** La contraccezione altamente efficace è stata definita in questo protocollo come segue (le informazioni sono apparse anche nell'ICF): Contraccezione ormonale (es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino, legatura delle tube, o partner con vasectomia
10. I soggetti maschi devono: Aver acconsentito a utilizzare un preservativo, definito come preservativo maschile in lattice o non lattice NON realizzato con membrana naturale (animale) (es. poliuretano), durante i rapporti sessuali con una donna incinta o una FCBP mentre partecipano allo studio, durante le interruzioni di dose, e per almeno 12 settimane dopo l'interruzione dell'IP, anche se hanno subito una vasectomia di successo

Criteri di esclusione:

1. Pazienti DBA con dipendenza da trasfusioni o pazienti DBA con genotipo non RPS19, RPS26, RPL5 o RPL11 o senza identificazione genetica
2. Per pazienti con CSA e nessuna diagnosi genetica stabilita, anemia sideroblastica acquisita e variante SF3B1 devono essere esclusi con genotipo non RPS19, RPS26, RPL5 o RPL11 o senza identificazione genetica
3. Infezione grave o qualsiasi altra condizione grave non controllata.
4. Ipertensione non controllata
5. Malattia cardiaca significativa - Classe NYHA III o IV o aver subito un infarto miocardico negli ultimi 6 mesi.
6. Uso di agenti sperimentali entro 30 giorni o qualsiasi terapia antitumorale (inclusi IMiD) entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. Il paziente deve essersi ripreso almeno di grado 1 da tutta la tossicità acuta da qualsiasi terapia precedente.
7. Uso di EPO entro 4 settimane dall'ingresso nello studio
8. Cancro attivo o cancro durante l'anno precedente all'ingresso nella sperimentazione diverso da carcinoma basocellulare, o carcinoma in situ della cervice o della mammella.
9. Paziente già arruolato in un'altra sperimentazione terapeutica di un farmaco sperimentale.
10. Infezione da HIV nota o epatite B o C attiva.
11. Donne che sono o potrebbero diventare incinte o che stanno attualmente allattando.
12. Qualsiasi controindicazione medica o psichiatrica che impedirebbe al paziente di comprendere e firmare il modulo di consenso informato.
13. Paziente idoneo a breve o medio termine per trapianto di cellule staminali allogenico.
14. Allergie note al luspatercept o a qualsiasi suo eccipiente.
15. Nessuna affiliazione a un sistema di assicurazione sanitaria
16. Per uomini e donne in età fertile: indisponibilità all'astinenza o all'uso di doppia anticoncezione durante il periodo di sperimentazione.
17. Persone private della libertà per decisione giudiziaria o amministrativa
18. Persone soggette a una misura di protezione legale (tutela, curatela, salvaguardia della giustizia)