Луспатерцепт у пациентов с редкими наследственными анемиями (LUSPARA)

Критерии включения:

1. Пациенты с редкой конституциональной анемией, включая:

   • конституциональную несиндромную сидеробластическую анемию (КСА), включая случаи, обусловленные герминальными мутациями в генах ALAS2, SLC25A38, SLC19A2, GLRX5, HSPA9, а также более редкие случаи с другими мутациями. Пациенты без генетического диагноза (в настоящее время до 30% пациентов с КСА могут быть включены после одобрения главным исследователем и генетиками).
   • конституциональные дизэритропоэтические анемии (КДА) (тип I и II).
   • анемию Даймонда-Блэкфена, не требующую регулярной трансфузионной поддержки (НТЗ-АДБ) (терапевтическая независимость или непрерывная стероидная терапия); следует рассматривать 2 подгруппы: RPS19 по сравнению с другими генетическими подгруппами (в основном варианты RPL5, RPL11 и RPS26). Включения будут рассматриваться с целью иметь не менее 3 пациентов в каждой подгруппе перед расширением включений.
2. Для заболеваний трех подтипов (КСА, КДА и АДБ-НТЗ) диагноз должен быть генетически подтвержден наличием варианта(ов) класса 4 или 5 по классификации ACMG.
3. Возраст ≥18 лет на момент первого скрининга.

4. Для КСА и КДА могут быть включены как пациенты, зависимые от трансфузий (ЗТ), так и независимые от трансфузий (НТЗ):

   • Пациенты ЗТ: зависимость от трансфузий определяется как: от 6 до 20 доз эритроцитарной массы в течение предыдущих 24 недель без периода без трансфузий > 56 дней (за исключением пациентов с АДБ, для которых зависимость от трансфузий является фактором исключения).
   • Пациенты НТЗ: у пациентов должна быть значительная анемия, например, гемоглобин < 10,5 г/дл (среднее значение как минимум 2 измерений Hb с интервалом не менее 7 дней в период скрининга). Эпизодические трансфузии допускаются, если ≤ 5 доз эритроцитарной массы за 24 недели и отсутствие трансфузий эритроцитарной массы > 8 недель до включения.
5. Адекватная функция почек, определяемая как креатинин менее чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы, клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (по формуле MDRD).
6. Адекватная функция печени, определяемая как уровень трансаминаз и гамма-глутамилтрансферазы менее чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы.
7. Общее состояние по шкале ECOG 0-2 на момент скрининга.
8. Готовность и способность дать письменное информированное согласие и соблюдать все процедуры исследования на протяжении всего исследования.

9. Женщина детородного потенциала (ЖДП) для этого исследования определялась как половозрелая женщина, которая: (1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или (2) не находилась в естественной постменопаузе (аменорея после противораковой терапии не исключала детородный потенциал) в течение как минимум 24 последовательных месяцев (т.е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 последовательных месяцев). ЖДП, участвующая в исследовании, должна:

   • Иметь 2 отрицательных теста на беременность, подтвержденных исследователем, до начала приема исследуемого препарата (ИП) (если только скрининговый тест на беременность не был проведен в течение 72 часов до 1 дня 1 цикла). Она должна была согласиться на ежемесячное тестирование на беременность в ходе исследования и после окончания лечения.
   • Если ведет половую жизнь, согласиться на использование и соблюдение высокоэффективной контрацепции** без перерывов за 5 недель до начала приема ИП, во время лечения ИП (включая перерывы в дозировании) и в течение 12 недель после прекращения приема ИП. ** Высокоэффективная контрацепция в этом протоколе определялась следующим образом (информация также приведена в ИДС): гормональная контрацепция (например, противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль, перевязка маточных труб или партнер с вазэктомией.
10. Мужчины-участники должны: Согласиться использовать презерватив, определенный как мужской латексный презерватив или нелатексный презерватив, НЕ изготовленный из натуральной (животной) мембраны (например, полиуретана), во время полового контакта с беременной женщиной или ЖДП во время участия в исследовании, во время перерывов в дозировании и в течение как минимум 12 недель после прекращения приема ИП, даже если он перенес успешную вазэктомию.

Критерии исключения:

1. Пациенты с АДБ, зависимые от трансфузий, или пациенты с АДБ с генотипом, отличным от RPS19, RPS26, RPL5 или RPL11, или без идентификации гена.
2. Для пациентов с КСА и без установленного генетического диагноза следует исключить приобретенную сидеробластическую анемию и вариант SF3B1, а также случаи с генотипом, отличным от RPS19, RPS26, RPL5 или RPL11, или без идентификации гена.
3. Тяжелая инфекция или любое другое неконтролируемое тяжелое состояние.
4. Неконтролируемая артериальная гипертензия.
5. Значительное заболевание сердца - III или IV класс по NYHA или перенесенный инфаркт миокарда в последние 6 месяцев.
6. Применение исследуемых препаратов в течение 30 дней или любой противоопухолевой терапии (включая IMiD) в течение 2 недель до включения в исследование. Пациент должен был восстановиться как минимум до 1 степени от всей острой токсичности от любой предыдущей терапии.
7. Применение ЭПО в течение 4 недель до включения в исследование.
8. Активный рак или рак в течение года до включения в исследование, за исключением базальноклеточной карциномы или карциномы in situ шейки матки или молочной железы.
9. Пациент уже включен в другое терапевтическое исследование исследуемого препарата.
10. Известная ВИЧ-инфекция или активный гепатит B или C.
11. Женщины, которые беременны или могут забеременеть, или которые в настоящее время кормят грудью.
12. Любые медицинские или психиатрические противопоказания, которые препятствовали бы пациенту понять и подписать форму информированного согласия.
13. Пациент, имеющий право на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в краткосрочной или среднесрочной перспективе.
14. Известные аллергии на луспатерцепт или любой из его вспомогательных веществ.
15. Отсутствие прикрепления к системе медицинского страхования.
16. Для мужчин и женщин репродуктивного потенциала: нежелание воздерживаться или использовать двойную контрацепцию в течение периода исследования.
17. Лица, лишенные свободы по судебному или административному решению.
18. Лица, находящиеся под мерой правовой защиты (опека, попечительство, защита правосудия).