Une étude monocentrique, ouverte, à dose unique ascendante de l'injection d'ARN circulaire Exenatide - nanoparticules lipidiques (CR059) chez des sujets chinois atteints de diabète sucré de type 2 (CR059101)

Critères d'inclusion :

• Homme ou femme chinois, âgé de 18 à 65 ans.
• Diagnostic de DT2 depuis au moins 3 mois mais moins de 5 ans, selon les critères diagnostiques de la Société Chinoise du Diabète « Lignes directrices chinoises pour la prévention et le traitement du diabète de type 2 (édition 2024) ».
• Patients ayant échoué à un traitement par régime et exercice seul, ou par monothérapie à la metformine, ou à un régime stable pendant 12 semaines de metformine (dose ≥ 1500 mg/jour ou dose maximale tolérée ≥ 1000 mg/jour) combinée à l'un des antidiabétiques oraux suivants (ou leurs associations à dose fixe) : sulfonylurées, glinides, inhibiteurs de l'alpha-glucosidase, inhibiteurs du SGLT2, ou thiazolidinediones (à ≥ 1/2 de la dose maximale approuvée, ou la dose d'entretien minimale recommandée pour les inhibiteurs du SGLT2, par exemple empagliflozine 10 mg, canagliflozine 100 mg). La glycémie plasmatique à jeun (FPG) doit être < 13,0 mmol/L, et 7,5 % ≤ HbA1c ≤ 10,0 %.
• Indice de masse corporelle (IMC) entre 18,5 kg/m² et 40,0 kg/m² lors du dépistage et de l'inclusion.
• Les sujets n'ont pas de projet de grossesse du dépistage jusqu'à 3 mois après la dernière dose et sont disposés à utiliser au moins une méthode contraceptive efficace pendant toute la durée de l'essai jusqu'à 3 mois après la dernière dose.
• Capable de comprendre et de signer le formulaire de consentement éclairé, et de comprendre pleinement le contenu, les procédures et les éventuels effets indésirables de l'essai.
• Capable de terminer l'essai selon les exigences du protocole.

Critères d'exclusion :

• Diagnostic de diabète de type 1, diabète dû à une lésion pancréatique, ou types spécifiques de diabète dus à d'autres maladies (par exemple, acromégalie ou syndrome de Cushing).
• Antécédents de complications aiguës du diabète, telles que acidocétose ou coma hyperosmolaire, dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Présence de complications chroniques sévères du diabète (par exemple, rétinopathie diabétique proliférative, neuropathie diabétique sévère, pied diabétique, etc.) dans les 6 mois précédant le dépistage, jugées par l'investigateur comme inadaptées à la participation.
• Constitution allergique (allergie à ≥ 2 types de médicaments ou aliments) ou tendance aux chéloïdes, ou antécédents clairs d'allergie médicamenteuse, ou l'investigateur soupçonne une allergie potentielle au produit à l'étude, à ses composants ou à des médicaments similaires.
• Glycémie plasmatique à jeun < 3,9 mmol/L lors du dépistage ou avant l'inclusion, et/ou antécédents de ≥ 2 épisodes d'hypoglycémie sévère ou d'hypoglycémie symptomatique récurrente dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Antécédents ou présence de syndrome de Cushing, syndrome des ovaires polykystiques, ou autres maladies endocriniennes héréditaires, ou obésité secondaire à des facteurs tels que les hormones.
• Utilisation de médicaments de contrôle du poids ou chirurgie bariatrique dans les 3 mois précédant le dépistage, ou fluctuation du poids dépassant 5 % dans les 3 mois.
• TSH, FT3 ou FT4 anormaux cliniquement significatifs lors du dépistage, ou diagnostic antérieur de dysfonction thyroïdienne, jugé inadapté par l'investigateur.
• Antécédents personnels ou familiaux de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 ; antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde ; ou nodules thyroïdiens classés en catégorie C-TIRADS 4 ou plus à l'échographie.
• Antécédents ou présence de tumeurs malignes (sauf carcinome basocellulaire guéri ou carcinome in situ du col de l'utérus).
• Antécédents de maladies thrombotiques (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral), diathèse hémorragique connue ou dysfonction de la coagulation, événement thrombotique majeur dans les 6 mois, ou tout paramètre de coagulation ≥ 1,5x LSN, ou fonction de coagulation anormale cliniquement significative jugée inadaptée par l'investigateur.
• Utilisation à long terme (plus de 1 mois) ou actuelle d'anticoagulants (par exemple, warfarine, rivaroxaban, dabigatran) ou d'antiplaquettaires (par exemple, aspirine, clopidogrel) avant le dépistage.
• Diagnostic de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire significative dans les 6 mois précédant le dépistage, incluant mais non limité à accident vasculaire cérébral aigu, accident ischémique transitoire (AIT), syndrome coronarien aigu, maladie coronarienne, insuffisance cardiaque, arythmie nécessitant un traitement, etc.
• Antécédents de goutte ou crise de goutte dans les 6 mois précédant le dépistage ou avant l'inclusion.
• Hypertension non traitée ou mal contrôlée (pression systolique > 160 mmHg et/ou pression diastolique > 100 mmHg) lors du dépistage ou avant l'inclusion. Les patients sous traitement antihypertenseur doivent avoir un régime et une dose stables depuis 1 mois. Si les critères de pression artérielle ne sont pas remplis lors du dépistage/de l'inclusion, un nouveau test est autorisé. Exclusion si les deux lectures échouent.
• Fréquence cardiaque au repos (après au moins 10 min) < 50 bpm ou > 100 bpm lors du dépistage ou avant l'inclusion. Un nouveau test est autorisé. Exclusion si les deux lectures échouent.
• Intervalle PR > 210 ms et/ou durée du complexe QRS > 120 ms, et/ou QTcF > 450 ms au repos lors du dépistage ou avant l'inclusion. Si les critères ne sont pas remplis, répéter l'ECG deux fois le même jour ; utiliser la moyenne des 3 mesures pour le jugement.
• Antécédents de maladies respiratoires chroniques ou d'exacerbations aiguës cliniquement significatives, incluant mais non limité à asthme, BPCO (à l'exclusion de l'apnée obstructive du sommeil).
• Antécédents de maladie gastro-intestinale sévère (par exemple, ulcère actif, gastroparésie, obstruction pylorique, maladie inflammatoire de l'intestin) dans les 6 mois précédant le dépistage ou avant l'inclusion, ou chirurgie gastro-intestinale, ou utilisation à long terme de médicaments affectant directement la motilité GI due à une maladie GI chronique, jugée inadaptée par l'investigateur.
• Maladie rénale sévère ou débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 60 mL/min/1,73m² (formule CKD-EPI) lors du dépistage ou avant l'inclusion.
• Amylase sérique ou lipase > 3x la limite supérieure de la normale (LSN) lors du dépistage ou avant l'inclusion, ou antécédents/connus de pancréatite chronique, pancréatite aiguë, lésion pancréatique.
• Antécédents de cholélithiase, cholécystite aiguë ou chronique (sauf ceux sans calculs biliaires résiduels après traitement ou après cholécystectomie sans séquelles, jugés éligibles par l'investigateur).
• Dyslipidémie sévère, avec LDL-C ≥ 4,40 mmol/L ou triglycérides (TG) ≥ 5,65 mmol/L lors du dépistage ou avant l'inclusion. Si sous traitement hypolipidémiant, le régime et la dose doivent être stables depuis 1 mois.
• Antécédents clairs de troubles psychiatriques (par exemple, dépression, schizophrénie, trouble bipolaire) dans les 2 ans précédant le dépistage.
• Chirurgie majeure dans le mois précédant le dépistage, ou présence d'infection sévère ou d'inflammation active.
• Antécédents de don de sang > 400 mL, transfusion ou perte de sang dans les 90 jours précédant le dépistage ou avant l'inclusion.
• Toute anomalie de laboratoire suivante lors du dépistage ou avant l'inclusion : 1. ALT ou AST > 2x LSN ; 2. Bilirubine totale > 1,5x LSN ; 3. Calcitonine ≥ 35 pg/mL ; 4. Hémoglobine < 110 g/L (femme) ou < 120 g/L (homme) ; 5. Numération plaquettaire anormale cliniquement significative ; 6. Numération de globules blancs ou neutrophiles anormale cliniquement significative ;
• Utilisation de tout médicament ou produit approuvé ou non approuvé affectant le poids dans les 3 mois précédant le dépistage, incluant mais non limité à orlistat, phentermine-topiramate, naltrexone-bupropion, corticostéroïdes systémiques, antidépresseurs (ISRS, IRSN, tricycliques, tétracycliques), antipsychotiques/sédatifs (par exemple, imipramine, amitriptyline, mirtazapine, paroxétine, phénelzine, chlorpromazine, thioridazine, clozapine, olanzapine, acide valproïque, lithium), etc.
• Utilisation de tout inhibiteur de la DPP-4, ou agonistes des récepteurs du GLP-1, GIP, GCG, ou FGF-21 dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Antécédents de chirurgie bariatrique (sauf liposuccion/abdominoplastie > 1 an auparavant).
• Participation à tout essai clinique de médicament ou dispositif médical dans les 3 mois précédant le dépistage ou avant l'inclusion (sauf échecs au dépistage).
• Sérologie positive pour HBsAg, anticorps anti-VHC, anticorps anti-TP, ou anticorps anti-VIH lors du dépistage.
• Antécédents d'abus de drogues et/ou d'alcoolisme (consommation hebdomadaire d'alcool > 14 unités) dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Test de dépistage de drogues urinaire ou test d'alcoolémie positif lors du dépistage.
• Femmes enceintes ou allaitantes, ou sujets utilisant des contraceptifs oraux.
• Intolérance à la ponction veineuse ou antécédents de syncope aux aiguilles, syncope sang-blessure.
• Toute autre condition physiologique, psychologique ou situationnelle jugée par l'investigateur comme inadaptée à la participation à l'essai.