Jednocentrická, otevřená, jednorázová vzestupná dávková studie injekce exenatidové cirkulární RNA-lipidové nanopartikule (CR059) u čínských subjektů s diabetes mellitus 2. typu (CR059101)

Kritéria pro zařazení:

• Čínský muž nebo žena, 18 ≤ věk ≤ 65 let.
• Diagnostikován diabetes 2. typu po dobu alespoň 3 měsíců, ale méně než 5 let, podle diagnostických kritérií Čínské diabetologické společnosti „Čínské pokyny pro prevenci a léčbu diabetu 2. typu (vydání 2024)“.
• Pacienti, u kterých selhala léčba pouze dietou a cvičením, nebo monoterapie metforminem, nebo stabilní režim po dobu 12 týdnů metforminu (dávka ≥1500 mg/den nebo maximální tolerovaná dávka ≥1000 mg/den) v kombinaci s jedním z následujících perorálních antidiabetik (nebo jejich fixními dávkovými kombinacemi): sulfonylmočoviny, glinidy, inhibitory alfa-glukosidázy, inhibitory SGLT2 nebo thiazolidindiony (v dávce ≥1/2 maximální schválené dávky nebo doporučené minimální udržovací dávky pro inhibitory SGLT2, např. empagliflozin 10 mg, kanagliflozin 100 mg). Nalačno plazmatická glukóza (FPG) musí být <13,0 mmol/l a 7,5 % ≤ HbA1c ≤ 10,0 %.
• Index tělesné hmotnosti (BMI) 18,5 kg/m² ≤ BMI ≤ 40,0 kg/m² při screeningu a zařazení.
• Subjekty nemají plán těhotenství od screeningu až do 3 měsíců po poslední dávce a jsou ochotny používat alespoň jednu účinnou metodu antikoncepce během celého zkušebního období až do 3 měsíců po poslední dávce.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat informovaný souhlas a plně porozumět obsahu zkoušky, postupům a možným nežádoucím reakcím.
• Schopnost dokončit zkoušku podle požadavků protokolu.

Kritéria pro vyloučení:

• Diagnóza diabetu 1. typu, diabetu způsobeného poraněním slinivky břišní nebo specifických typů diabetu způsobených jinými onemocněními (např. akromegalie nebo Cushingův syndrom).
• Historie akutních diabetických komplikací, jako je ketoacidóza nebo hyperosmolární kóma, do 6 měsíců před screeningem.
• Přítomnost závažných chronických diabetických komplikací (např. proliferativní diabetická retinopatie, závažná diabetická neuropatie, diabetická noha atd.) do 6 měsíců před screeningem, které vyšetřovatel považuje za nevhodné pro účast.
• Alergická konstituce (alergie na ≥2 typy léků nebo potravin) nebo sklon ke keloidům, nebo jasná anamnéza alergie na léky, nebo vyšetřovatel podezřívá možnou alergii na zkoušený přípravek nebo jeho složky nebo podobné léky.
• Nalačno plazmatická glukóza <3,9 mmol/l při screeningu nebo před zařazením a/nebo anamnéza ≥2 epizod závažné hypoglykémie nebo opakované symptomatické hypoglykémie do 6 měsíců před screeningem.
• Anamnéza nebo přítomnost Cushingova syndromu, syndromu polycystických ovarií nebo jiných dědičných endokrinních onemocnění, nebo obezity sekundární k faktorům, jako jsou hormony.
• Užívání léků na kontrolu hmotnosti nebo operace na snížení hmotnosti do 3 měsíců před screeningem, nebo kolísání hmotnosti přesahující 5 % do 3 měsíců.
• Klinicky významné abnormální TSH, FT3 nebo FT4 při screeningu, nebo předchozí diagnóza dysfunkce štítné žlázy, které vyšetřovatel považuje za nevhodné.
• Osobní nebo rodinná anamnéza mnohočetné endokrinní neoplazie typu 2; osobní nebo rodinná anamnéza medulárního karcinomu štítné žlázy; nebo uzliny štítné žlázy klasifikované jako kategorie C-TIRADS 4 nebo vyšší na ultrazvuku.
• Anamnéza nebo přítomnost maligních nádorů (kromě vyléčeného bazocelulárního karcinomu nebo karcinomu in situ děložního čípku).
• Anamnéza trombotických onemocnění (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie, cévní mozková příhoda), známá krvácivá diatéza nebo porucha srážlivosti, významná trombotická příhoda do 6 měsíců, nebo jakýkoli parametr srážlivosti ≥1,5x horní hranice normálu (ULN), nebo klinicky významná abnormální funkce srážlivosti, kterou vyšetřovatel považuje za nevhodnou.
• Dlouhodobé užívání (přes 1 měsíc) nebo současné užívání antikoagulancií (např. warfarin, rivaroxaban, dabigatran) nebo antiagregačních léků (např. aspirin, klopidogrel) před screeningem.
• Diagnóza významného kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění do 6 měsíců před screeningem, včetně, ale ne omezeno na akutní cévní mozkovou příhodu, přechodnou ischemickou ataku (TIA), akutní koronární syndrom, ischemickou chorobu srdeční, srdeční selhání, arytmii vyžadující léčbu atd.
• Anamnéza dny nebo záchvatu dny do 6 měsíců před screeningem nebo před zařazením.
• Neléčená nebo špatně kontrolovaná hypertenze (systolický TK >160 mmHg a/nebo diastolický TK >100 mmHg) při screeningu nebo před zařazením. Pacienti na antihypertenzní terapii musí mít stabilní režim a dávku po dobu 1 měsíce. Pokud kritéria TK nejsou splněna při screeningu/zařazení, je povolen jeden opakovaný test. Vyloučení, pokud oba údaje selžou.
• Klidová srdeční frekvence (po alespoň 10 min) <50 tepů/min nebo >100 tepů/min při screeningu nebo před zařazením. Jeden opakovaný test je povolen. Vyloučení, pokud oba údaje selžou.
• Interval PR >210 ms a/nebo délka komplexu QRS >120 ms, a/nebo QTcF >450 ms v klidu při screeningu nebo před zařazením. Pokud kritéria nejsou splněna, opakujte EKG dvakrát ve stejný den; pro posouzení použijte průměr ze 3 měření.
• Anamnéza klinicky významných chronických nebo akutně exacerbujících respiračních onemocnění, včetně, ale ne omezeno na astma, CHOPN (kromě obstrukční spánkové apnoe).
• Anamnéza závažného gastrointestinálního onemocnění (např. aktivní vřed, gastropareza, pylorická obstrukce, zánětlivé onemocnění střev) do 6 měsíců před screeningem nebo před zařazením, nebo gastrointestinální chirurgie, nebo dlouhodobé užívání léků přímo ovlivňujících GI motilitu kvůli chronickému GI onemocnění, které vyšetřovatel považuje za nevhodné.
• Závažné onemocnění ledvin nebo odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) <60 ml/min/1,73 m² (vzorec CKD-EPI) při screeningu nebo před zařazením.
• Sérová amyláza nebo lipáza >3x horní hranice normálu (ULN) při screeningu nebo před zařazením, nebo anamnéza/známá chronická pankreatitida, akutní pankreatitida, poranění slinivky břišní.
• Anamnéza cholelitiázy, akutní nebo chronické cholecystitidy (kromě těch bez zbytkových žlučových kamenů po léčbě nebo po cholecystektomii bez následků, které vyšetřovatel považuje za způsobilé).
• Závažná dyslipidemie, s LDL-C ≥4,40 mmol/l nebo triglyceridy (TG) ≥5,65 mmol/l při screeningu nebo před zařazením. Pokud na hypolipidemické terapii, režim a dávka musí být stabilní po dobu 1 měsíce.
• Jasná anamnéza psychiatrických poruch (např. deprese, schizofrenie, bipolární porucha) do 2 let před screeningem.
• Větší chirurgický zákrok do 1 měsíce před screeningem, nebo přítomnost závažné infekce nebo aktivního zánětu.
• Anamnéza darování krve >400 ml, transfuze nebo ztráty krve do 90 dnů před screeningem nebo před zařazením.
• Jakákoli z následujících laboratorních abnormalit při screeningu nebo před zařazením: 1. ALT nebo AST >2x ULN; 2. Celkový bilirubin >1,5x ULN; 3. Kalcitonin ≥35 pg/ml; 4. Hemoglobin <110 g/l (ženy) nebo <120 g/l (muži); 5. Klinicky významně abnormální počet krevních destiček; 6. Klinicky významně abnormální počet bílých krvinek nebo neutrofilů;
• Užívání jakýchkoli schválených nebo neschválených léků nebo produktů ovlivňujících hmotnost do 3 měsíců před screeningem, včetně, ale ne omezeno na orlistat, fentermin-topiramát, naltrexon-bupropion, systémové kortikosteroidy, antidepresiva (SSRI, SNRI, tricyklická, tetracyklická), antipsychotika/sedativa (např. imipramin, amitriptylin, mirtazapin, paroxetin, fenelzin, chlorpromazin, thioridazin, klozapin, olanzapin, kyselina valproová, lithium) atd.
• Užívání jakéhokoli inhibitoru DPP-4, nebo agonistů receptorů GLP-1, GIP, GCG, nebo FGF-21 do 6 měsíců před screeningem.
• Anamnéza bariatrické chirurgie (kromě liposukce/abdominoplastiky >1 rok předtím).
• Účast v jakékoli klinické studii léčiv nebo zdravotnických prostředků do 3 měsíců před screeningem nebo před zařazením (kromě selhání screeningu).
• Pozitivní sérologie na HBsAg, anti-HCV protilátky, anti-TP protilátky nebo anti-HIV protilátky při screeningu.
• Anamnéza zneužívání drog a/nebo alkoholismu (týdenní příjem alkoholu >14 jednotek) do 6 měsíců před screeningem.
• Pozitivní test na drogy v moči nebo dechová zkouška na alkohol při screeningu.
• Těhotné nebo kojící ženy, nebo subjekty užívající perorální antikoncepci.
• Nesnášenlivost venepunkce nebo anamnéza jehlové synkopy, synkopy z krve a poranění.
• Jakýkoli jiný fyziologický, psychologický nebo situační stav, který vyšetřovatel považuje za nevhodný pro účast ve zkoušce.