Uno Studio Monocentrico, in Aperto, a Dose Singola Ascendente dell'Iniezione di Exenatide RNA Circolare-Lipide Nanoparticellare (CR059) in Soggetti Cinesi con Diabete Mellito di Tipo 2 (CR059101)

Criteri di inclusione:

• Soggetti di sesso maschile o femminile di origine cinese, con età compresa tra 18 e 65 anni.
• Diagnosi di diabete mellito di tipo 2 (T2DM) da almeno 3 mesi ma meno di 5 anni, secondo i criteri diagnostici delle "Linee guida cinesi per la prevenzione e il trattamento del diabete di tipo 2 (edizione 2024)" della Società Cinese del Diabete.
• Pazienti che non hanno risposto al trattamento con sola dieta ed esercizio fisico, o alla monoterapia con metformina, o a un regime stabile per 12 settimane di metformina (dose ≥1500 mg/giorno o dose massima tollerata ≥1000 mg/giorno) in combinazione con uno dei seguenti farmaci antidiabetici orali (o le loro combinazioni a dose fissa): sulfoniluree, glinidi, inibitori dell'alfa-glucosidasi, inibitori di SGLT2 o tiazolidinedioni (a ≥1/2 della dose massima approvata, o alla dose di mantenimento minima raccomandata per gli inibitori di SGLT2, ad es. empagliflozin 10 mg, canagliflozin 100 mg). La glicemia plasmatica a digiuno (FPG) deve essere <13,0 mmol/L e l'HbA1c deve essere compresa tra 7,5% e 10,0%.
• Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,5 kg/m² e 40,0 kg/m² allo screening e all'arruolamento.
• I soggetti non hanno pianificato gravidanze dallo screening fino a 3 mesi dopo l'ultima dose e sono disposti a utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace durante l'intero periodo di prova fino a 3 mesi dopo l'ultima dose.
• In grado di comprendere e disposti a firmare il modulo di consenso informato, e pienamente consapevoli del contenuto, delle procedure e delle possibili reazioni avverse della sperimentazione.
• In grado di completare la sperimentazione secondo i requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di diabete di tipo 1, diabete dovuto a lesioni pancreatiche o tipi specifici di diabete dovuti ad altre malattie (ad es. acromegalia o sindrome di Cushing).
• Storia di complicanze acute del diabete, come chetoacidosi o coma iperosmolare, entro 6 mesi prima dello screening.
• Presenza di gravi complicanze croniche del diabete (ad es. retinopatia diabetica proliferativa, neuropatia diabetica grave, piede diabetico, ecc.) entro 6 mesi prima dello screening, ritenute dallo sperimentatore non idonee per la partecipazione.
• Costituzione allergica (allergia a ≥2 tipi di farmaci o alimenti) o tendenza cheloidea, o chiara storia di allergia ai farmaci, o sospetto dello sperimentatore di potenziale allergia al prodotto sperimentale o ai suoi componenti o a farmaci simili.
• Glicemia plasmatica a digiuno <3,9 mmol/L allo screening o prima dell'arruolamento, e/o storia di ≥2 episodi di ipoglicemia grave o ipoglicemia sintomatica ricorrente entro 6 mesi prima dello screening.
• Storia o presenza di sindrome di Cushing, sindrome dell'ovaio policistico o altre malattie endocrine ereditarie, o obesità secondaria a fattori come ormoni.
• Uso di farmaci per il controllo del peso o interventi chirurgici per la perdita di peso entro 3 mesi prima dello screening, o fluttuazione del peso superiore al 5% entro 3 mesi.
• Anomalie clinicamente significative di TSH, FT3 o FT4 allo screening, o precedente diagnosi di disfunzione tiroidea, ritenute non idonee dallo sperimentatore.
• Storia personale o familiare di neoplasia endocrina multipla di tipo 2; storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide; o noduli tiroidei classificati come categoria C-TIRADS 4 o superiore all'ecografia.
• Storia o presenza di tumori maligni (ad eccezione del carcinoma basocellulare curato o del carcinoma cervicale in situ).
• Storia di malattie trombotiche (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare, ictus), diatesi emorragica nota o disfunzione della coagulazione, evento trombotico maggiore entro 6 mesi, o qualsiasi parametro di coagulazione ≥1,5x ULN, o coagulazione clinicamente significativamente anormale ritenuta non idonea dallo sperimentatore.
• Uso prolungato (oltre 1 mese) o attuale di anticoagulanti (ad es. warfarin, rivaroxaban, dabigatran) o farmaci antiaggreganti piastrinici (ad es. aspirina, clopidogrel) prima dello screening.
• Diagnosi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare significativa entro 6 mesi prima dello screening, inclusi ma non limitati a ictus acuto, attacco ischemico transitorio (TIA), sindrome coronarica acuta, cardiopatia coronarica, insufficienza cardiaca, aritmia che richiede trattamento, ecc.
• Storia di gotta o attacco di gotta entro 6 mesi prima dello screening o prima dell'arruolamento.
• Ipertensione non trattata o scarsamente controllata (pressione sistolica >160 mmHg e/o pressione diastolica >100 mmHg) allo screening o prima dell'arruolamento. I pazienti in terapia antipertensiva devono avere un regime e una dose stabili da 1 mese. Se i criteri di pressione non sono soddisfatti allo screening/arruolamento, è consentito un nuovo test. Esclusione se entrambe le letture falliscono.
• Frequenza cardiaca a riposo (dopo almeno 10 min) <50 bpm o >100 bpm allo screening o prima dell'arruolamento. È consentito un nuovo test. Esclusione se entrambe le letture falliscono.
• Intervallo PR >210 ms e/o durata del complesso QRS >120 ms, e/o QTcF >450 ms a riposo allo screening o prima dell'arruolamento. Se i criteri non sono soddisfatti, ripetere l'ECG due volte nello stesso giorno; utilizzare la media di 3 misurazioni per la valutazione.
• Storia di malattie respiratorie croniche o acute clinicamente significative, inclusi ma non limitati a asma, BPCO (esclusa l'apnea ostruttiva del sonno).
• Storia di malattia gastrointestinale grave (ad es. ulcera attiva, gastroparesi, ostruzione pilorica, malattia infiammatoria intestinale) entro 6 mesi prima dello screening o prima dell'arruolamento, o intervento chirurgico gastrointestinale, o uso prolungato di farmaci che influenzano direttamente la motilità gastrointestinale a causa di malattia gastrointestinale cronica, ritenuti non idonei dallo sperimentatore.
• Malattia renale grave o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <60 mL/min/1,73m² (formula CKD-EPI) allo screening o prima dell'arruolamento.
• Amilasi sierica o lipasi >3x limite superiore del normale (ULN) allo screening o prima dell'arruolamento, o storia/pancreatite cronica nota, pancreatite acuta, lesione pancreatica.
• Storia di calcolosi biliare, colecistite acuta o cronica (ad eccezione di quelli senza calcoli biliari residui post-trattamento o post-colecistectomia senza sequele, ritenuti idonei dallo sperimentatore).
• Dislipidemia grave, con LDL-C ≥4,40 mmol/L o trigliceridi (TG) ≥5,65 mmol/L allo screening o prima dell'arruolamento. Se in terapia ipolipemizzante, il regime e la dose devono essere stabili da 1 mese.
• Chiara storia di disturbi psichiatrici (ad es. depressione, schizofrenia, disturbo bipolare) entro 2 anni prima dello screening.
• Intervento chirurgico maggiore entro 1 mese prima dello screening, o presenza di infezione grave o infiammazione attiva.
• Storia di donazione di sangue >400 mL, trasfusione o perdita di sangue entro 90 giorni prima dello screening o prima dell'arruolamento.
• Qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio allo screening o prima dell'arruolamento: 1. ALT o AST >2x ULN; 2. Bilirubina totale >1,5x ULN; 3. Calcitonina ≥35 pg/mL; 4. Emoglobina <110 g/L (femmina) o <120 g/L (maschio); 5. Conta piastrinica clinicamente significativamente anormale; 6. Conta dei globuli bianchi o dei neutrofili clinicamente significativamente anormale;
• Uso di qualsiasi farmaco o prodotto approvato o non approvato che influenzi il peso entro 3 mesi prima dello screening, inclusi ma non limitati a orlistat, fentermina-topiramato, naltrexone-bupropione, corticosteroidi sistemici, antidepressivi (SSRI, SNRI, triciclici, tetracliclici), antipsicotici/sedativi (ad es. imipramina, amitriptilina, mirtazapina, paroxetina, fenelzina, clorpromazina, tioridazina, clozapina, olanzapina, acido valproico, litio), ecc.
• Uso di qualsiasi inibitore di DPP-4, o agonisti del recettore di GLP-1, GIP, GCG, o FGF-21 entro 6 mesi prima dello screening.
• Storia di chirurgia bariatrica (ad eccezione di liposuzione/addominoplastica >1 anno prima).
• Partecipazione a qualsiasi sperimentazione clinica di farmaci o dispositivi medici entro 3 mesi prima dello screening o prima dell'arruolamento (ad eccezione dei fallimenti allo screening).
• Sierologia positiva per HBsAg, anticorpi anti-HCV, anticorpi anti-TP o anticorpi anti-HIV allo screening.
• Storia di abuso di droghe e/o alcolismo (assunzione settimanale di alcol >14 unità) entro 6 mesi prima dello screening.
• Test delle urine per droghe positivo o test del respiro per alcol positivo allo screening.
• Donne in gravidanza o in allattamento, o soggetti che utilizzano contraccettivi orali.
• Intolleranza alla venipuntura o storia di sincope da ago, sincope da sangue/lesione.
• Qualsiasi altra condizione fisiologica, psicologica o situazionale ritenuta dallo sperimentatore non idonea per la partecipazione alla sperimentazione.