Een Single-Center, Open-Label, Single Ascending Dose Studie van Exenatide Circulair RNA-Lipide Nanopartikel Injectie (CR059) bij Chinese Proefpersonen met Type 2 Diabetes Mellitus (CR059101)

Inclusiecriteria:

• Chinese mannelijke of vrouwelijke patiënt, 18 ≤ leeftijd ≤ 65 jaar.
• Gediagnosticeerd met T2DM gedurende minimaal 3 maanden maar minder dan 5 jaar, volgens de diagnostische criteria van de Chinese Diabetes Society in de "Chinese richtlijnen voor preventie en behandeling van type 2 diabetes (2024 editie)".
• Patiënten bij wie behandeling met alleen dieet en lichaamsbeweging, of metformine monotherapie, of een stabiel regime gedurende 12 weken van metformine (dosis ≥1500 mg/dag of maximale getolereerde dosis ≥1000 mg/dag) gecombineerd met een van de volgende orale antidiabetica (of hun vaste dosiscombinaties) heeft gefaald: sulfonylureumderivaten, gliniden, alfa-glucosidaseremmers, SGLT2-remmers of thiazolidinedionen (op ≥1/2 van de maximaal goedgekeurde dosis, of de aanbevolen minimale onderhoudsdosis voor SGLT2-remmers, bijvoorbeeld empagliflozine 10 mg, canagliflozine 100 mg). Nuchter plasmaglucose (FPG) moet <13,0 mmol/L zijn, en 7,5% ≤ HbA1c ≤ 10,0%.
• 18,5 kg/m² ≤ Body Mass Index (BMI) ≤ 40,0 kg/m² bij screening en inclusie.
• Proefpersonen hebben geen zwangerschapswens van screening tot 3 maanden na de laatste dosis en zijn bereid gedurende de gehele proefperiode tot 3 maanden na de laatste dosis ten minste één effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.
• In staat om het geïnformeerde toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen, en volledig op de hoogte zijn van de proefinhoud, procedures en mogelijke bijwerkingen.
• In staat om de proef volgens de protocolvereisten te voltooien.

Exclusiecriteria:

• Diagnose van type 1 diabetes, diabetes door pancreasschade, of specifieke typen diabetes door andere ziekten (bijvoorbeeld acromegalie of syndroom van Cushing).
• Voorgeschiedenis van acute diabetische complicaties, zoals ketoacidose of hyperosmolair coma, binnen 6 maanden voorafgaand aan screening.
• Aanwezigheid van ernstige chronische diabetische complicaties (bijvoorbeeld proliferatieve diabetische retinopathie, ernstige diabetische neuropathie, diabetische voet, enz.) binnen 6 maanden voorafgaand aan screening, door de onderzoeker als ongeschikt voor deelname beschouwd.
• Allergische constitutie (allergie voor ≥2 soorten medicijnen of voedingsmiddelen) of keloïdneiging, of duidelijke voorgeschiedenis van geneesmiddelenallergie, of onderzoeker vermoedt mogelijke allergie voor het onderzoeksproduct of zijn componenten of vergelijkbare medicijnen.
• Nuchter plasmaglucose <3,9 mmol/L bij screening of voor inclusie, en/of voorgeschiedenis van ≥2 episodes van ernstige hypoglykemie of recidiverende symptomatische hypoglykemie binnen 6 maanden voorafgaand aan screening.
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van syndroom van Cushing, polycysteus ovariumsyndroom of andere erfelijke endocriene ziekten, of obesitas secundair aan factoren zoals hormonen.
• Gebruik van gewichtscontrolemedicatie of gewichtsverlieschirurgie binnen 3 maanden voorafgaand aan screening, of gewichtsschommeling van meer dan 5% binnen 3 maanden.
• Klinisch significant abnormale TSH, FT3 of FT4 bij screening, of eerdere diagnose van schildklierdisfunctie, door de onderzoeker als ongeschikt beschouwd.
• Persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van multiple endocriene neoplasie type 2; persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van medullair schildkliercarcinoom; of schildklierknobbels geclassificeerd als C-TIRADS categorie 4 of hoger op echografie.
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van kwaadaardige tumoren (behalve genezen basaalcelcarcinoom of cervicaal carcinoma in situ).
• Voorgeschiedenis van trombotische ziekten (bijvoorbeeld diepe veneuze trombose, longembolie, beroerte), bekende bloeddiathese of stollingsstoornis, grote trombotische gebeurtenis binnen 6 maanden, of enige stollingsparameter ≥1,5x ULN, of klinisch significant abnormale stollingsfunctie door de onderzoeker als ongeschikt beschouwd.
• Langdurig gebruik (langer dan 1 maand) of huidig gebruik van antistollingsmiddelen (bijvoorbeeld warfarine, rivaroxaban, dabigatran) of plaatjesaggregatieremmers (bijvoorbeeld aspirine, clopidogrel) voorafgaand aan screening.
• Diagnose van significante cardiovasculaire of cerebrovasculaire ziekte binnen 6 maanden voorafgaand aan screening, inclusief maar niet beperkt tot acuut cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), acuut coronair syndroom, coronaire hartziekte, hartfalen, aritmie die behandeling vereist, enz.
• Voorgeschiedenis van jicht of jichtaanval binnen 6 maanden voorafgaand aan screening of voor inclusie.
• Onbehandelde of slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >160 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg) bij screening of voor inclusie. Patiënten onder antihypertensieve therapie moeten een stabiel regime en dosis gedurende 1 maand hebben. Als bloeddrukcriteria niet worden gehaald bij screening/inclusie, is één hertest toegestaan. Exclusie als beide metingen falen.
• Hartfrequentie in rust (na minimaal 10 minuten) <50 bpm of >100 bpm bij screening of voor inclusie. Eén hertest is toegestaan. Exclusie als beide metingen falen.
• PR-interval >210 ms en/of QRS-complexduur >120 ms, en/of QTcF >450 ms in rust bij screening of voor inclusie. Als criteria niet worden gehaald, herhaal ECG tweemaal op dezelfde dag; gebruik het gemiddelde van 3 metingen voor beoordeling.
• Voorgeschiedenis van klinisch significante chronische of acuut verergerende respiratoire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot astma, COPD (exclusief obstructieve slaapapneu).
• Voorgeschiedenis van ernstige gastro-intestinale aandoening (bijvoorbeeld actieve ulcus, gastroparese, pylorusobstructie, inflammatoire darmziekte) binnen 6 maanden voorafgaand aan screening of voor inclusie, of gastro-intestinale chirurgie, of langdurig gebruik van medicijnen die direct de GI-motiliteit beïnvloeden vanwege chronische GI-aandoening, door de onderzoeker als ongeschikt beschouwd.
• Ernstige nierziekte of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <60 mL/min/1,73m² (CKD-EPI-formule) bij screening of voor inclusie.
• Serumamylase of lipase >3x Bovenste Referentiewaarde (ULN) bij screening of voor inclusie, of voorgeschiedenis/bekende chronische pancreatitis, acute pancreatitis, pancreasschade.
• Voorgeschiedenis van galstenen, acute of chronische cholecystitis (behalve diegenen zonder resterende galstenen na behandeling of post-cholecystectomie zonder sequelae, door de onderzoeker als geschikt beschouwd).
• Ernstige dyslipidemie, met LDL-C ≥4,40 mmol/L of triglyceriden (TG) ≥5,65 mmol/L bij screening of voor inclusie. Indien onder lipidenverlagende therapie, moeten regime en dosis gedurende 1 maand stabiel zijn.
• Duidelijke voorgeschiedenis van psychiatrische stoornissen (bijvoorbeeld depressie, schizofrenie, bipolaire stoornis) binnen 2 jaar voorafgaand aan screening.
• Grote chirurgie binnen 1 maand voorafgaand aan screening, of aanwezigheid van ernstige infectie of actieve ontsteking.
• Voorgeschiedenis van bloeddonatie >400 mL, transfusie, of bloedverlies binnen 90 dagen voorafgaand aan screening of voor inclusie.
• Een van de volgende laboratoriumafwijkingen bij screening of voor inclusie: 1. ALT of AST >2x ULN; 2. Totaal bilirubine >1,5x ULN; 3. Calcitonine ≥35 pg/mL; 4. Hemoglobine <110 g/L (vrouw) of <120 g/L (man); 5. Klinisch significant abnormaal aantal bloedplaatjes; 6. Klinisch significant abnormaal aantal witte bloedcellen of neutrofielen;
• Gebruik van enige goedgekeurde of niet-goedgekeurde gewichtsbeïnvloedende medicijnen of producten binnen 3 maanden voorafgaand aan screening, inclusief maar niet beperkt tot orlistat, fentermine-topiramaat, naltrexon-bupropion, systemische corticosteroïden, antidepressiva (SSRI's, SNRI's, tricyclische, tetracyclische), antipsychotica/sedativa (bijvoorbeeld imipramine, amitriptyline, mirtazapine, paroxetine, fenelzine, chloorpromazine, thioridazine, clozapine, olanzapine, valproïnezuur, lithium), enz.
• Gebruik van enige DPP-4-remmer, of GLP-1, GIP, GCG-receptoragonisten, of FGF-21 binnen 6 maanden voorafgaand aan screening.
• Voorgeschiedenis van bariatrische chirurgie (behalve liposuctie/buikwandcorrectie >1 jaar geleden).
• Deelname aan enig geneesmiddelen- of medisch hulpmiddelen klinisch onderzoek binnen 3 maanden voorafgaand aan screening of voor inclusie (behalve screenfalen).
• Positieve serologie voor HBsAg, anti-HCV-antilichaam, anti-TP-antilichaam, of anti-HIV-antilichaam bij screening.
• Voorgeschiedenis van drugsgebruik en/of alcoholisme (wekelijkse alcoholinname >14 eenheden) binnen 6 maanden voorafgaand aan screening.
• Positieve urinedrugstest of alcoholademtest bij screening.
• Zwangere of zogende vrouwen, of proefpersonen die orale anticonceptiva gebruiken.
• Intolerantie voor veneuze punctie of voorgeschiedenis van naaldsyncope, bloed-verwondingssyncope.
• Enige andere fysiologische, psychologische of situationele conditie door de onderzoeker als ongeschikt voor proefdeelname beschouwd.