Um Estudo de Dose Única Ascendente, Aberto e de Centro Único da Injeção de ARN Circular Exenatida-Nanopartícula Lipídica (CR059) em Sujeitos Chineses com Diabetes Mellitus Tipo 2 (CR059101)

Critérios de Inclusão:

• Homem ou mulher chinês(a), 18≤idade≤65 anos.
• Diagnosticado com DM2 há pelo menos 3 meses, mas menos de 5 anos, de acordo com os critérios de diagnóstico das "Diretrizes Chinesas para a Prevenção e Tratamento da Diabetes Tipo 2 (Edição 2024)" da Sociedade Chinesa de Diabetes.
• Pacientes que falharam o tratamento apenas com dieta e exercício, ou monoterapia com metformina, ou um regime estável durante 12 semanas de metformina (dose ≥1500 mg/dia ou dose máxima tolerada ≥1000 mg/dia) combinada com um dos seguintes fármacos antidiabéticos orais (ou as suas combinações de dose fixa): sulfonilureias, glinidas, inibidores da alfa-glicosidase, inibidores do SGLT2 ou tiazolidinedionas (a ≥1/2 da dose máxima aprovada, ou a dose mínima de manutenção recomendada para inibidores do SGLT2, por exemplo, empagliflozina 10 mg, canagliflozina 100 mg). A Glicemia Plasmática em Jejum (GPJ) deve ser <13.0 mmol/L, e 7.5%≤HbA1c≤10.0%.
• 18.5 kg/m²≤Índice de Massa Corporal (IMC)≤40.0 kg/m² no rastreio e na inscrição.
• Os sujeitos não têm planos de gravidez desde o rastreio até 3 meses após a última dose e estão dispostos a utilizar pelo menos um método contracetivo eficaz durante todo o período do ensaio até 3 meses após a última dose.
• Capaz de compreender e disposto a assinar o formulário de consentimento informado, e compreender totalmente o conteúdo, procedimentos e potenciais reações adversas do ensaio.
• Capaz de completar o ensaio de acordo com os requisitos do protocolo.

Critérios de Exclusão:

• Diagnóstico de diabetes tipo 1, diabetes por lesão pancreática ou tipos específicos de diabetes devido a outras doenças (por exemplo, acromegalia ou síndrome de Cushing).
• História de complicações diabéticas agudas, como cetoacidose ou coma hiperosmolar, nos 6 meses anteriores ao rastreio.
• Presença de complicações diabéticas crónicas graves (por exemplo, retinopatia diabética proliferativa, neuropatia diabética grave, pé diabético, etc.) nos 6 meses anteriores ao rastreio, consideradas pelo investigador como inadequadas para participação.
• Constituição alérgica (alergia a ≥2 tipos de fármacos ou alimentos) ou tendência para queloides, ou história clara de alergia a fármacos, ou o investigador suspeita de alergia potencial ao produto em investigação ou aos seus componentes ou fármacos semelhantes.
• Glicemia plasmática em jejum <3.9 mmol/L no rastreio ou antes da inscrição, e/ou história de ≥2 episódios de hipoglicemia grave ou hipoglicemia sintomática recorrente nos 6 meses anteriores ao rastreio.
• História ou presença de síndrome de Cushing, síndrome do ovário poliquístico ou outras doenças endócrinas hereditárias, ou obesidade secundária a fatores como hormonas.
• Uso de medicamentos para controlo de peso ou cirurgia de perda de peso nos 3 meses anteriores ao rastreio, ou flutuação de peso superior a 5% nos 3 meses anteriores.
• TSH, T3L ou T4L clinicamente significativamente anormais no rastreio, ou diagnóstico prévio de disfunção tiroideia, considerado inadequado pelo investigador.
• História pessoal ou familiar de neoplasia endócrina múltipla tipo 2; história pessoal ou familiar de carcinoma medular da tiroide; ou nódulos tiroideus classificados como categoria C-TIRADS 4 ou superior na ecografia.
• História ou presença de tumores malignos (exceto carcinoma basocelular curado ou carcinoma cervical in situ).
• História de doenças trombóticas (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, acidente vascular cerebral), diáteses hemorrágicas conhecidas ou disfunção de coagulação, evento trombótico maior nos últimos 6 meses, ou qualquer parâmetro de coagulação ≥1.5x LSN, ou função de coagulação clinicamente significativamente anormal considerada inadequada pelo investigador.
• Uso prolongado (mais de 1 mês) ou uso atual de anticoagulantes (por exemplo, varfarina, rivaroxabano, dabigatrano) ou fármacos antiplaquetários (por exemplo, aspirina, clopidogrel) antes do rastreio.
• Diagnóstico de doença cardiovascular ou cerebrovascular significativa nos 6 meses anteriores ao rastreio, incluindo, mas não limitado a, acidente vascular cerebral agudo, ataque isquémico transitório (AIT), síndrome coronária aguda, doença coronária, insuficiência cardíaca, arritmia que requer tratamento, etc.
• História de gota ou ataque de gota nos 6 meses anteriores ao rastreio ou antes da inscrição.
• Hipertensão não tratada ou mal controlada (PA sistólica >160 mmHg e/ou PA diastólica >100 mmHg) no rastreio ou antes da inscrição. Os pacientes sob terapia anti-hipertensora devem ter um regime e dose estáveis há 1 mês. Se os critérios de PA não forem cumpridos no rastreio/inscrição, é permitido um novo teste. Exclusão se ambas as leituras falharem.
• Frequência cardíaca em repouso (após pelo menos 10 min) <50 bpm ou >100 bpm no rastreio ou antes da inscrição. É permitido um novo teste. Exclusão se ambas as leituras falharem.
• Intervalo PR >210 ms e/ou duração do complexo QRS >120 ms, e/ou QTcF >450 ms em repouso no rastreio ou antes da inscrição. Se os critérios não forem cumpridos, repetir o ECG duas vezes no mesmo dia; usar a média de 3 medições para julgamento.
• História de doenças respiratórias crónicas ou exacerbação aguda clinicamente significativas, incluindo, mas não limitado a, asma, DPOC (excluindo apneia obstrutiva do sono).
• História de doença gastrointestinal grave (por exemplo, úlcera ativa, gastroparesia, obstrução pilórica, doença inflamatória intestinal) nos 6 meses anteriores ao rastreio ou antes da inscrição, ou cirurgia gastrointestinal, ou uso prolongado de fármacos que afetam diretamente a motilidade GI devido a doença GI crónica, considerada inadequada pelo investigador.
• Doença renal grave ou Taxa de Filtração Glomerular estimada (TFGe) <60 mL/min/1.73m² (fórmula CKD-EPI) no rastreio ou antes da inscrição.
• Amilase sérica ou lipase >3x Limite Superior do Normal (LSN) no rastreio ou antes da inscrição, ou história/conhecida de pancreatite crónica, pancreatite aguda, lesão pancreática.
• História de colelitíase, colecistite aguda ou crónica (exceto aqueles sem cálculos biliares residuais pós-tratamento ou pós-colecistectomia sem sequelas, considerados elegíveis pelo investigador).
• Dislipidemia grave, com LDL-C ≥4.40 mmol/L ou triglicerídeos (TG) ≥5.65 mmol/L no rastreio ou antes da inscrição. Se sob terapia de redução de lípidos, o regime e dose devem ser estáveis há 1 mês.
• História clara de perturbações psiquiátricas (por exemplo, depressão, esquizofrenia, perturbação bipolar) nos 2 anos anteriores ao rastreio.
• Cirurgia maior dentro de 1 mês antes do rastreio, ou presença de infeção grave ou inflamação ativa.
• História de doação de sangue >400 mL, transfusão ou perda de sangue nos 90 dias anteriores ao rastreio ou antes da inscrição.
• Qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais no rastreio ou antes da inscrição: 1. ALT ou AST >2x LSN; 2. Bilirrubina Total >1.5x LSN; 3. Calcitonina ≥35 pg/mL; 4. Hemoglobina <110 g/L (mulher) ou <120 g/L (homem); 5. Contagem de plaquetas clinicamente significativamente anormal; 6. Contagem de leucócitos ou neutrófilos clinicamente significativamente anormal;
• Uso de qualquer fármaco ou produto aprovado ou não aprovado que afete o peso nos 3 meses anteriores ao rastreio, incluindo, mas não limitado a, orlistate, fentermina-topiramato, naltrexona-bupropião, corticosteroides sistémicos, antidepressivos (SSRIs, SNRIs, tricíclicos, tetracíclicos), antipsicóticos/sedativos (por exemplo, imipramina, amitriptilina, mirtazapina, paroxetina, fenelzina, clorpromazina, tioridazina, clozapina, olanzapina, ácido valpróico, lítio), etc.
• Uso de qualquer inibidor da DPP-4, ou agonistas dos recetores GLP-1, GIP, GCG, ou FGF-21 nos 6 meses anteriores ao rastreio.
• História de cirurgia bariátrica (exceto lipoaspiração/abdominoplastia >1 ano antes).
• Participação em qualquer ensaio clínico de fármaco ou dispositivo médico nos 3 meses anteriores ao rastreio ou antes da inscrição (exceto falhas de rastreio).
• Serologia positiva para HBsAg, anticorpo anti-HCV, anticorpo anti-TP ou anticorpo anti-HIV no rastreio.
• História de abuso de drogas e/ou alcoolismo (ingestão semanal de álcool >14 unidades) nos 6 meses anteriores ao rastreio.
• Rastreio de urina para drogas positivo ou teste de álcool no hálito positivo no rastreio.
• Mulheres grávidas ou a amamentar, ou sujeitos a usar contracetivos orais.
• Intolerância à venopunção ou história de síncope por agulhas, síncope por sangue/lesão.
• Qualquer outra condição fisiológica, psicológica ou situacional considerada pelo investigador como inadequada para participação no ensaio.