Une étude de phase 1 du CG009301 pour injection chez des sujets adultes présentant des hémopathies malignes récurrentes ou réfractaires

Critères d'inclusion :

1. Âge ≥ 18 ans et < 75 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé ; aucune restriction de genre ;
2. Patients atteints d'hémopathies malignes en rechute/réfractaires ayant reçu un diagnostic définitif par anatomopathologie et/ou cytologie, confirmé histologiquement, et ayant échoué aux schémas thérapeutiques standards antérieurs. L'investigateur doit estimer qu'aucun traitement standard n'est disponible ou que le patient ne tolère pas les thérapies existantes. Phase d'escalade de dose : types de tumeurs hématologiques non restreints. Phase d'expansion de dose : doit répondre à l'un des critères suivants : a. Sujets répondant aux critères diagnostiques de LAM selon la classification OMS 2022 5e édition, confirmée par cytomorphologie médullaire, incluant la LAM évoluant à partir d'un SMD ou d'un NMP précoce. Critères de LAM récurrente : Réapparition de cellules leucémiques dans le sang périphérique après RC, ou >5 % de blastes/cellules immatures dans la moelle osseuse, ou infiltration leucémique extramédullaire. Critères de LAM réfractaire : - Cas naïfs de traitement ne répondant pas à deux cycles de schéma standard ; - Rechute dans les 12 mois après une thérapie de consolidation/intensification suivant une RC ; - Rechute après 12 mois ne répondant pas à la chimiothérapie conventionnelle ; Patients avec deux rechutes ou plus ; Leucémie extramédullaire persistante ; b. Patients diagnostiqués avec un SMD à haut risque ou très haut risque selon la classification OMS 2022 5e édition, avec un pourcentage de blastes dans le frottis médullaire ou l'anatomopathologie de biopsie < 20 %, et considérés par l'investigateur comme n'ayant pas d'autres options thérapeutiques appropriées. Critères diagnostiques de SMD récurrent : Après obtention d'une rémission complète, partielle ou d'une amélioration hématologique, au moins un des éléments suivants doit survenir : - Le compte blastique médullaire revient aux niveaux prétraitement ; - Les ANC ou PLT diminuent de ≥50 % par rapport à la meilleure réponse ; - L'HGB diminue de ≥15 g/L ou devient dépendante des transfusions. Critères diagnostiques de SMD réfractaire : Après un traitement adéquat (au moins quatre cycles de thérapie par agent déméthylant), répondant aux critères de réponse IWG 2023 pour « maladie stable », « échec » ou « progression de la maladie » ; progression après un agent déméthylant ou autre traitement médicamenteux, ou intolérance du patient à la toxicité (par exemple, toxicité hépatique ou rénale liée au traitement de grade 3 ou supérieur pendant la thérapie entraînant un arrêt permanent) ; c. Sujets répondant aux critères diagnostiques de LAL selon la classification OMS 2022 5e édition, avec ≥20 % de lymphocytes primitifs/immatures dans la moelle osseuse. Critères diagnostiques de LAL en rechute : Patients qui, après avoir obtenu une RC suite à une thérapie d'induction, présentent une récurrence de cellules leucémiques dans le sang périphérique, >5 % de lymphocytes primitifs/immatures dans la moelle osseuse, ou développement d'une maladie extramédullaire ; Critères de LAL réfractaire : Patients n'atteignant pas de RC après une thérapie d'induction standard ;
3. Score de performance ECOG de 0-1 ;
4. Survie attendue estimée par l'investigateur ≥3 mois ;
5. Récupération des toxicités du traitement antérieur à ≤Grade 1 selon le NCI-CTCAE v5.0 (à l'exclusion de l'alopécie et des affections chroniques stables à long terme) ;
6. Aucune transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques antérieure, ou transplantation datant de plus de 2 mois avec résolution des toxicités à ≤ Grade 1 ;
7. Fonction organique adéquate, avec les tests de laboratoire de dépistage répondant à tous les critères : a. Fonction de coagulation avant l'administration du médicament de l'étude : INR ≤ 1,5 × LNS ou TCA ≤ 1,5 × LNS ; b. Fonction hépatique : bilirubine totale sérique ≤ 2× LNS ; AST et/ou ALT ≤ 2,5× LNS ; c. Cr ≤ 2× LNS ou CrCL > 30 mL/min (calculé avec la formule de Cockcroft-Gault) ; d. FEVG ≥ 40 % ; et QTc ≤ 480 millisecondes ; e. Le compte de globules blancs peut diminuer en dessous de 50,0 × 10⁹/L à la ligne de base ou après administration d'hydroxyurée
8. Non enceinte et non allaitante : Sujets infertiles ; ou sujets ayant un potentiel de conception qui acceptent d'utiliser une contraception efficace (hormonale, barrière ou abstinence). Les sujets masculins doivent également s'abstenir de don de sperme pendant la participation à l'étude et pendant 90 jours après la dernière injection de CG009301. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (sérique-β-hCG) pendant la période de dépistage ;
9. Comprendre l'objectif, le processus, la nature, l'importance, les bénéfices potentiels et les risques de l'étude, et signer volontairement le formulaire de consentement éclairé écrit. Être capable de se conformer aux visites programmées, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres instructions ou procédures de l'étude.

Critères d'exclusion :

1. Leucémie du système nerveux central présentant des symptômes neurologiques et/ou psychiatriques ;
2. Réception d'un traitement antitumoral (à l'exclusion de l'hydroxyurée et des injections intrathécales prophylactiques) tel que chimiothérapie, immunothérapie, thérapie ciblée ou thérapie biologique dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première administration du médicament de l'étude ; réception de radiothérapie dans les 2 semaines ; réception de phytothérapie chinoise traditionnelle dans les 2 semaines ;
3. Chirurgie majeure dans les 4 semaines avant la première dose de l'étude, ou besoin anticipé de chirurgie majeure pendant la période de l'étude ;
4. Infection active considérée comme non contrôlée par l'investigateur après traitement avec antibiotiques, antiviraux ou antifongiques ;
5. Affections médicales sous-jacentes graves ou non contrôlées considérées comme inéligibles à l'inclusion par l'investigateur, incluant mais ne se limitant pas aux troubles respiratoires (par exemple, maladie pulmonaire obstructive chronique nécessitant une oxygénothérapie, asthme modéré ou supérieur, fibrose pulmonaire modérée ou supérieure, œdème pulmonaire récurrent), troubles cardiovasculaires (par exemple, pontage aorto-coronarien antérieur ou implantation de stent coronaire, infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois, insuffisance cardiaque NYHA Classe III-IV), angine instable dans les 6 derniers mois, hypertension non contrôlée (systolique >160 mmHg ou diastolique >100 mmHg), arythmies nécessitant une prise en charge médicale ou interventionnelle continue), troubles endocriniens (hyperthyroïdie/hypothyroïdie sévère, diabète sucré non contrôlé), et conditions neurologiques/psychiatriques affectant la cognition, la compliance ou la sécurité personnelle (par exemple, épilepsie instable, démence, schizophrénie, dépression) ; troubles psychiatriques (par exemple, épilepsie instable, démence, schizophrénie, dépression) ;
6. Maladies auto-immunes actives (par exemple, maladie inflammatoire de l'intestin, purpura thrombocytopénique idiopathique, lupus érythémateux, anémie hémolytique auto-immune, sclérodermie, psoriasis sévère, polyarthrite rhumatoïde), ou allergie au médicament de l'étude ou aux excipients ;
7. Risque de saignement significatif non lié à la leucémie (par exemple, traitement anticoagulant ou antiplaquettaire, malformation artério-veineuse), ou antécédent récent de saignement majeur (par exemple, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intracrânienne, coagulation intravasculaire disséminée) ;
8. Neuropathie centrale ou périphérique de grade 2 ou supérieur (à l'exclusion des conditions de grade 3 stables durant plus de 6 mois qui n'altèrent pas le fonctionnement quotidien) ;
9. Transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques dans les 12 mois avant l'administration initiale ;
10. Antécédent de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire ou de tout autre événement thromboembolique sévère dans les 6 mois avant l'administration initiale (les thromboses provenant de ports d'accès veineux ou de cathéters implantés, la thrombose veineuse superficielle ou l'infarctus cérébral lacunaire ne sont pas considérés comme des événements thromboemboliques « sévères ») ; Prédisposition thrombotique familiale et/ou acquise connue, telle que des défauts héréditaires ou acquis des protéines anticoagulantes, des facteurs de coagulation, des protéines fibrinolytiques, ou présence de facteurs de risque acquis conférant une forte propension thrombotique ;
11. Infection par le VIH, le VHB et le VHC : tests d'anticorps VIH et PCR positifs ; AgHBs positif ou ADN viral ≥100 UI/mL ; anticorps VHC positif avec quantification de l'ARN-VHC dépassant la limite supérieure de la normale ;
12. Personnes ayant reçu une vaccination par virus vivant (atténué) dans les 4 semaines avant la première administration ;
13. Personnes avec un antécédent documenté d'abus d'alcool ou de substances ;
14. Toute condition médicale, traitement ou anomalie de laboratoire passée ou actuelle pouvant interférer avec les résultats de l'étude ou affecter la capacité du sujet à terminer l'étude, ou si l'investigateur estime que le sujet est inapte à participer à cette étude.