Fáze 1 studie injekčního přípravku CG009301 u dospělých pacientů s rekurentními nebo refrakterními hematologickými malignitami

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let a <75 let v době podepsání informovaného souhlasu; bez omezení pohlaví;
2. Pacienti s relabujícím/refrakterním hematologickým malignitami, u kterých byla provedena definitivní diagnóza patologií a/nebo cytologií, histologicky potvrzená, a kteří selhali na předchozích standardních léčebných režimech. Výzkumník musí posoudit, že není k dispozici žádná standardní léčba nebo že pacient nemůže snášet existující terapie. Fáze eskalace dávky: neomezené typy hematologických nádorů. Fáze expanze dávky: musí splňovat jedno z následujících kritérií: a. Subjekty splňující diagnostická kritéria pro AML podle klasifikace WHO 2022 5. vydání, potvrzené cytomorfologií kostní dřeně, včetně AML vyvíjející se z časného stadia MDS nebo MPN. Kritéria pro recidivující AML: Opětovný výskyt leukemických buněk v periferní krvi po CR, nebo >5% blastů/nezralých buněk v kostní dřeni, nebo extramedulární leukemická infiltrace. Kritéria pro refrakterní AML: - Na léčbu nereagující případy bez předchozí léčby po dvou cyklech standardního režimu; - Recidiva do 12 měsíců po konsolidační/intenzifikační terapii následující po CR; - Recidiva po 12 měsících nereagující na konvenční chemoterapii; Pacienti se dvěma nebo více relapsy; Přetrvávající extramedulární leukemie; b. Pacienti s diagnózou vysokorizikového nebo velmi vysokorizikového MDS podle klasifikace WHO 2022 5. vydání, s procentem blastů v nátěru kostní dřeně nebo bioptické patologii < 20%, a podle posouzení výzkumníka nemající jiné vhodné léčebné možnosti. Diagnostická kritéria pro recidivující MDS: Po dosažení úplné remise, částečné remise nebo hematologického zlepšení musí nastat alespoň jedna z následujících situací: - Počet blastů v kostní dřeni se vrátí na předléčebnou úroveň; - ANC nebo PLT poklesne o ≥50% od nejlepší odpovědi; - HGB poklesne o ≥15 g/L nebo se stane závislým na transfuzích. Diagnostická kritéria pro refrakterní MDS: Po adekvátní léčbě (alespoň čtyři cykly terapie demetylujícími látkami), splňující kritéria odpovědi IWG 2023 pro "stabilní onemocnění", "selhání" nebo "progresi onemocnění"; progrese po terapii demetylujícími látkami nebo jinými léky, nebo intolerance pacienta k toxicitě (např. léčbou související hepatální nebo renální toxicita stupně 3 nebo vyšší během terapie vedoucí k trvalému ukončení léčby); c. Subjekty splňující diagnostická kritéria pro ALL podle klasifikace WHO 2022 5. vydání, s ≥20% primitivních/nezralých lymfocytů v kostní dřeni. Diagnostická kritéria pro relabující ALL: Pacienti, kteří po dosažení CR následkem indukční terapie vykazují recidivu leukemických buněk v periferní krvi, >5% primitivních/nezralých lymfocytů v kostní dřeni, nebo rozvoj extramedulárního onemocnění; Kritéria pro refrakterní ALL: Pacienti, kteří nedosáhli CR po standardní indukční terapii;
3. ECOG skóre výkonnostního stavu 0-1;
4. Očekávaná doba přežití posouzená výzkumníkem ≥3 měsíce;
5. Zotavení toxicit z předchozí léčby na ≤Stupeň 1 podle NCI-CTCAE v5.0 (kromě alopecie a dlouhodobě stabilních chronických stavů);
6. Bez předchozí autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk, nebo transplantace provedené před více než 2 měsíci s toxicitami vyřešenými na ≤ Stupeň 1;
7. Adekvátní podpora funkce orgánů, se screeningovými laboratorními testy splňujícími všechna kritéria: a. Funkce srážlivosti před podáním studijního léku: INR ≤ 1,5 × ULN nebo aPTT ≤ 1,5 × ULN; b. Jaterní funkce: sérový celkový bilirubin ≤ 2× ULN; AST a/nebo ALT ≤ 2,5× ULN; c. Cr ≤ 2× ULN nebo CrCL > 30 ml/min (vypočteno pomocí vzorce Cockcroft-Gault); d. LVEF ≥ 40%; a QTc ≤ 480 milisekund; e. Počet bílých krvinek může klesnout pod 50,0 × 10⁹/l na začátku nebo po podání hydroxyurey
8. Netěhotné a nekojící: Neplodní subjekty; nebo subjekty s potenciálem pro početí, které souhlasí s použitím účinné antikoncepce (hormonální, bariérové nebo abstinence). Mužští subjekti se také musí zdržet darování spermatu během účasti ve studii a po dobu 90 dnů po poslední dávce injekce CG009301. Ženy v plodném věku musí mít během screeningového období negativní těhotenský test ze séra (sérum-β-hCG);
9. Porozumět účelu, procesu, povaze, významu, potenciálním přínosům a rizikům studie a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas. Být schopen dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další pokyny nebo postupy studie.

Kritéria pro vyloučení:

1. Leukemie centrálního nervového systému projevující se neurologickými a/nebo psychiatrickými příznaky;
2. Příjem protinádorové terapie (kromě hydroxyurey a profylaktických intratekálních injekcí) jako je chemoterapie, imunoterapie, cílená terapie nebo biologická terapie do 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před prvním podáním studijního léku; příjem radioterapie do 2 týdnů; příjem tradiční čínské bylinné medicíny do 2 týdnů;
3. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před první studijní dávkou, nebo očekávaná potřeba velkého chirurgického zákroku během období studie;
4. Aktivní infekce považovaná výzkumníkem za nekontrolovanou po léčbě antibiotiky, antivirotiky nebo antimykotiky;
5. Těžké nebo nekontrolované základní zdravotní stavy považované výzkumníkem za nevhodné pro zařazení, včetně, ale ne omezeno na respirační poruchy (např. chronická obstrukční plicní nemoc vyžadující kyslíkovou terapii, středně těžké nebo vyšší astma, středně těžká nebo vyšší plicní fibróza, recidivující plicní edém), kardiovaskulární poruchy (např. předchozí koronární bypass nebo implantace koronárního stentu, infarkt myokardu v posledních 6 měsících, srdeční selhání NYHA třídy III-IV), nestabilní angina pectoris v posledních 6 měsících, nekontrolovaná hypertenze (systolický >160 mmHg nebo diastolický >100 mmHg), arytmie vyžadující pokračující lékařské nebo intervenční řízení), endokrinní poruchy (těžká hypertyreóza/hypotyreóza, nekontrolovaný diabetes mellitus) a neurologické/psychiatrické stavy ovlivňující kognici, compliance nebo osobní bezpečnost (např. nestabilní epilepsie, demence, schizofrenie, deprese); psychiatrické poruchy (např. nestabilní epilepsie, demence, schizofrenie, deprese);
6. Aktivní autoimunitní onemocnění (např. zánětlivá onemocnění střev, idiopatická trombocytopenická purpura, lupus erythematodes, autoimunitní hemolytická anémie, sklerodermie, těžká psoriáza, revmatoidní artritida), nebo alergie na studijní lék nebo pomocné látky;
7. Významné riziko krvácení nesouvisející s leukemií (např. antikoagulační nebo antiagregační terapie, arteriovenózní malformace), nebo nedávná anamnéza významného krvácení (např. gastrointestinální krvácení, intrakraniální krvácení, diseminovaná intravaskulární koagulace);
8. Stupeň 2 nebo vyšší postižení centrálního nervového systému nebo periferní neuropatie (kromě stabilních stavů stupně 3 trvajících přes 6 měsíců, které nezhoršují denní fungování);
9. Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk do 12 měsíců před prvním podáním;
10. Anamnéza hluboké žilní trombózy, plicní embolie nebo jakékoli jiné závažné tromboembolické příhody do 6 měsíců před prvním podáním (trombóza pocházející z implantovaných žilních přístupových portů nebo katétrů, povrchová žilní trombóza nebo lakunární mozkový infarkt nejsou považovány za "závažné" tromboembolické příhody); Známá familiární a/nebo získaná predispozice k trombóze, jako jsou dědičné nebo získané defekty antikoagulačních proteinů, koagulačních faktorů, fibrinolytických proteinů, nebo přítomnost získaných rizikových faktorů s vysokou trombogenní predispozicí;
11. Infekce HIV, HBV a HCV: pozitivní testy na protilátky proti HIV a PCR; pozitivní HBsAg nebo virová DNA ≥100 IU/ml; pozitivní protilátky proti HCV s kvantifikací HCV-RNA přesahující horní limit normálu;
12. Jedinci, kteří obdrželi (oslabenou) živou virovou vakcínu do 4 týdnů před prvním podáním;
13. Jedinci s doloženou anamnézou zneužívání alkoholu nebo návykových látek;
14. Jakýkoli minulý nebo současný zdravotní stav, léčba nebo laboratorní abnormalita, která může ovlivnit výsledky studie nebo schopnost subjektu dokončit studii, nebo pokud výzkumník považuje subjekt za nevhodného pro účast v této studii.