Фаза 1 исследования инъекционного препарата CG009301 у взрослых пациентов с рецидивирующими или рефрактерными гематологическими злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет и <75 лет на момент подписания формы информированного согласия; без ограничений по полу;
2. Пациенты с рецидивирующими/рефрактерными гематологическими злокачественными новообразованиями, которым был установлен окончательный диагноз по данным патологии и/или цитологии, подтвержденный гистологически, и у которых предшествующие стандартные схемы лечения оказались неэффективными. Исследователь должен считать, что стандартное лечение недоступно или пациент не может переносить существующие терапии. Фаза наращивания дозы: неограниченные типы гематологических опухолей. Фаза расширения дозы: должны соответствовать одному из следующих критериев: a. Субъекты, соответствующие диагностическим критериям ОМЛ на основе классификации ВОЗ 5-го издания 2022 года, подтвержденные цитоморфологией костного мозга, включая ОМЛ, развившийся из ранней стадии МДС или МПН. Критерии рецидивирующего ОМЛ: повторное появление лейкозных клеток в периферической крови после достижения полной ремиссии (ПР), или >5% бластов/незрелых клеток в костном мозге, или экстрамедуллярная лейкозная инфильтрация. Критерии рефрактерного ОМЛ: - Наивные к лечению случаи, не ответившие на два цикла стандартной схемы; - Рецидив в течение 12 месяцев после консолидирующей/интенсифицирующей терапии, следующей за ПР; - Рецидив после 12 месяцев, не отвечающий на обычную химиотерапию; Пациенты с двумя или более рецидивами; Стойкая экстрамедуллярная лейкемия; b. Пациенты с диагнозом высокого или очень высокого риска МДС согласно классификации ВОЗ 5-го издания 2022 года, с процентом бластов в мазке костного мозга или патологии биопсии < 20%, и которых исследователь считает не имеющими других подходящих вариантов лечения. Диагностические критерии рецидивирующего МДС: После достижения полной ремиссии, частичной ремиссии или гематологического улучшения должно произойти по крайней мере одно из следующих: - Количество бластов в костном мозге возвращается к уровням до лечения; - АЧН или тромбоциты снижаются на ≥50% от наилучшего ответа; - Гемоглобин снижается на ≥15 г/л или становится зависимым от трансфузий. Диагностические критерии рефрактерного МДС: После адекватного лечения (по крайней мере четыре цикла терапии деметилирующим агентом), соответствующие критериям ответа IWG 2023 для «стабильного заболевания», «неудачи» или «прогрессирования заболевания»; прогрессирование после деметилирующего агента или другой лекарственной терапии, или непереносимость пациентом токсичности (например, связанная с лечением токсичность печени или почек 3 степени или выше во время терапии, приводящая к постоянному прекращению лечения); c. Субъекты, соответствующие диагностическим критериям ОЛЛ на основе классификации ВОЗ 5-го издания 2022 года, с ≥20% примитивных/незрелых лимфоцитов в костном мозге. Диагностические критерии рецидивирующего ОЛЛ: Пациенты, у которых после достижения ПР вследствие индукционной терапии наблюдается рецидив лейкозных клеток в периферической крови, >5% примитивных/незрелых лимфоцитов в костном мозге или развитие экстрамедуллярного заболевания; Критерии рефрактерного ОЛЛ: Пациенты, не достигшие ПР после стандартной индукционной терапии;
3. Оценка общего состояния по шкале ECOG 0-1;
4. Ожидаемая выживаемость, оцененная исследователем, ≥3 месяцев;
5. Восстановление токсичности от предыдущего лечения до ≤1 степени по NCI-CTCAE v5.0 (за исключением алопеции и долгосрочных стабильных хронических состояний);
6. Отсутствие предшествующей аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, или трансплантация более чем за 2 месяца до этого с разрешением токсичности до ≤ 1 степени;
7. Адекватная функция органов поддержки, при скрининговых лабораторных тестах, соответствующих всем критериям: a. Функция свертывания крови до введения исследуемого препарата: МНО ≤ 1,5 × ВГН или АЧТВ ≤ 1,5 × ВГН; b. Печеночная функция: общий билирубин сыворотки ≤ 2× ВГН; АСТ и/или АЛТ ≤ 2,5× ВГН; c. Креатинин ≤ 2× ВГН или КК > 30 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта); d. ФВ ЛЖ ≥ 40%; и QTc ≤ 480 миллисекунд; e. Количество лейкоцитов может снижаться ниже 50,0 × 10⁹/л на исходном уровне или после введения гидроксимочевины
8. Не беременные и не кормящие: Бесплодные субъекты; или субъекты с потенциалом зачатия, которые соглашаются использовать эффективную контрацепцию (гормональную, барьерную или воздержание). Мужские субъекты также должны воздерживаться от донорства спермы во время участия в исследовании и в течение 90 дней после последней инъекции CG009301. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке (сывороточный β-ХГЧ) в период скрининга;
9. Понимать цель, процесс, природу, значимость, потенциальные преимущества и риски исследования и добровольно подписать письменную форму информированного согласия. Быть способным соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные тесты и другие инструкции или процедуры исследования.

Критерии исключения:

1. Лейкемия центральной нервной системы с неврологическими и/или психиатрическими симптомами;
2. Получение противоопухолевой терапии (за исключением гидроксимочевины и профилактических интратекальных инъекций), такой как химиотерапия, иммунотерапия, таргетная терапия или биологическая терапия, в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первого введения исследуемого препарата; получение лучевой терапии в течение 2 недель; получение традиционной китайской фитотерапии в течение 2 недель;
3. Крупная хирургическая операция в течение 4 недель до первой дозы исследования, или ожидаемая необходимость в крупной хирургической операции в течение периода исследования;
4. Активная инфекция, которую исследователь считает неконтролируемой после лечения антибиотиками, противовирусными средствами или противогрибковыми препаратами;
5. Тяжелые или неконтролируемые основные медицинские состояния, которые исследователь считает непригодными для включения, включая, но не ограничиваясь, респираторными расстройствами (например, хроническая обструктивная болезнь легких, требующая кислородной терапии, астма средней или более высокой степени, фиброз легких средней или более высокой степени, рецидивирующий отек легких), сердечно-сосудистыми расстройствами (например, предшествующее аортокоронарное шунтирование или имплантация коронарного стента, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, сердечная недостаточность III-IV класса по NYHA), нестабильная стенокардия в течение последних 6 месяцев, неконтролируемая гипертензия (систолическое >160 мм рт.ст. или диастолическое >100 мм рт.ст.), аритмии, требующие постоянного медикаментозного или интервенционного лечения), эндокринные расстройства (тяжелый гипертиреоз/гипотиреоз, неконтролируемый сахарный диабет), и неврологические/психиатрические состояния, влияющие на познание, соблюдение или личную безопасность (например, нестабильная эпилепсия, деменция, шизофрения, депрессия); психические расстройства (например, нестабильная эпилепсия, деменция, шизофрения, депрессия);
6. Активные аутоиммунные заболевания (например, воспалительное заболевание кишечника, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия, склеродермия, тяжелый псориаз, ревматоидный артрит), или аллергия на исследуемый препарат или вспомогательные вещества;
7. Значительный риск кровотечения, не связанный с лейкемией (например, антикоагулянтная или антиагрегантная терапия, артериовенозная мальформация), или недавний анамнез серьезного кровотечения (например, желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, диссеминированное внутрисосудистое свертывание);
8. Невропатия центральной нервной системы или периферическая нейропатия 2 степени или выше (за исключением стабильных состояний 3 степени, длящихся более 6 месяцев, которые не нарушают повседневное функционирование);
9. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в течение 12 месяцев до первоначального введения;
10. Анамнез тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии или любого другого тяжелого тромбоэмболического события в течение 6 месяцев до первоначального введения (тромбоз, происходящий из имплантированных портов или катетеров для венозного доступа, поверхностный венозный тромбоз или лакунарный инфаркт головного мозга не считаются «тяжелыми» тромбоэмболическими событиями); Известная семейная и/или приобретенная предрасположенность к тромбозам, такая как наследственные или приобретенные дефекты антикоагулянтных белков, факторов свертывания, фибринолитических белков или наличие приобретенных факторов риска, дающих высокую склонность к тромбозам;
11. ВИЧ, HBV и HCV инфекция: положительные тесты на антитела к ВИЧ и ПЦР; положительный HBsAg или вирусная ДНК ≥100 МЕ/мл; положительные антитела к HCV с количественным определением HCV-РНК, превышающим верхний предел нормы;
12. Лица, получившие (ослабленную) живую вирусную вакцинацию в течение 4 недель до первого введения;
13. Лица с задокументированным анамнезом злоупотребления алкоголем или психоактивными веществами;
14. Любое прошлое или текущее медицинское состояние, лечение или лабораторная аномалия, которые могут повлиять на результаты исследования или способность субъекта завершить исследование, или если исследователь считает субъекта непригодным для участия в данном исследовании.